小觅蜂前一阵子在高中同学群了解到一个“噩耗”——一位高中同学不幸得了肾癌，发现时全身多个器官已经发生转移。通过基因检测，医生发现这是一种具有家族遗传性的肾癌，于是建议同学的父亲也做一个CT检查。检查发现，父亲的一侧肾脏也出现了一个刚刚“冒头”的肿瘤。
后来，同学的父亲后来通过手术完整切除了肿瘤，而我的这位同学则开始了靶向+免疫联合治疗方案，目前情况渐趋稳定。
家族性肿瘤在癌症人群中并不多见。另一种情况更加普遍，那就是“散发性”的恶性肿瘤。大多数肺癌都是“散发性”的。
细胞遗传学研究发现，无论是家族遗传性还是“散发性”恶性肿瘤，癌细胞里都存在着大量遗传物质变异的现象。有的是23对染色体发生了缺失、增多或异形的现象；有的则是染色体内部——基因组的某个基因序列发生了突变。
大图模式正常细胞与肿瘤细胞的染色体 图片来源：《环球科学》2007年6月刊
大图模式正常DNA → 序列出错的DNA → 肿瘤形成 图片来源：facelungcancer.com
搞清楚肿瘤细胞的遗传学规律后，人们逐渐发展出两大诊断“法宝”：
肿瘤倍体诊断
基因诊断
前者利用显微镜观察染色体组的变化，据此判断肿瘤的发生和发展；基因诊断方法可以发现肿瘤基因组上的序列变化。
在基因诊断的基础上，一方面我们找到了肿瘤分子分型的依据，了解恶性程度。最最重要是，肿瘤学家从中发现了肿瘤的一个致命缺陷——“驱动基因”。
驱动基因：是肿瘤的“肇因”，也是它的“软肋”
驱动基因，顾名思义，就是在肿瘤的发生发展中起关键作用的基因变异。这些基因的致病性变化，可能是肿瘤“无中生有”的肇因，也可以是肿瘤治疗以后“随机”变化的原因，后者导致肿瘤的耐药和进展。
下图是亚洲（东亚地区）和欧美肺腺癌的主要肿瘤基因，中西方的种群差异非常明显。
大图模式亚洲/欧美肺腺癌人群驱动基因，尚有超过30%的驱动基因研究未明[2] 图片来源：tlcr.amegroups.com
目前，EGFR、ALK是肺癌领域研究最为透彻的驱动基因，由此科学家们开发了一系列的TKI靶向药，其他如RET、MET、KRAS等驱动基因的面纱也正被逐渐揭开，已有部分靶向药面市或即将面市。
EGFR基因全称是“上皮细胞生长因子受体”，病理上所谓的“XX癌”从组织结构上讲正是来源于上皮组织的恶性肿瘤。
既往研究认为，正是因为EGFR基因出现了突变，导致了肿瘤发生和发展，如果有针对性的抑制含有这些突变的基因功能，就能成功“抗癌”。针对这些致病驱动突变，吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼等TKI靶向药纷纷登上“精准抗癌”抗癌的舞台。
对于咱们中国人，常见的EGFR驱动基因突变有哪些呢？
根据一项针对拉丁裔的对比研究[4]，我们清楚的看到，亚洲人常见的EGFR基因突变，除了19外显子(delE746-A750)和21外显子的(L858R)以外，还有两个“合并突变”值得注意——
19/20外显子的合并突变(19delE746-A750 + 20T790M，15%)
21/20外显子的合并突变(21L858R + 20T790M，5%)
大图模式不同人种间EGFR驱动突变的比例不同[4]，红框为合并突变 图片来源：文献4
所谓“合并突变”，是指有些EGFR驱动基因并不是单个出现，特殊情况下会有两个或两个以上的突变位点同时出现。数据显示，在亚洲患者中，20%的EGFR驱动基因存在着“合并突变”。
“合并突变”的出现，将会给肺癌患者的治疗带来很大的困难。
一种靶向药物可以精准打击一个突变位点。本来，查明单个驱动基因，然后使用相应的靶向药就好了。存在“合并突变”的情况下，一种药物可能就无法发挥出疗效了。
不省心！“驱动基因”阳性，靶向治疗却没有用，原来是“合并突变”惹的祸
现在我们知道，针对不同的驱动基因，科学家们开发了一系列的靶向药，正在逐渐实现肺癌靶向治疗领域的“全覆盖”。
大图模式图片来源：.lungcancernews.org
即便如此，临床上还是发现，EGFR“驱动基因”阳性的情况下，仍有不少患者对EGFR靶向药不敏感！
比如，IPASS研究中，在EGFR敏感突变患者中，28. 8%的患者对吉非替尼治疗无效；OPTIMAL研究也有相似发现，EGFR敏感突变的肺腺癌，厄洛替尼治疗组中仍有17% 的患者对治疗无反应。
治疗无反应是因为耐药吗？
在临床治疗中耐药可以分为两种情况，即“获得性耐药”和“原发性耐药”，“获得性耐药”是用药后肿瘤先缩小，使用一年半载以后再“耐药”增大的现象。
而深入研究发现，有些患者使用靶向药后，从一开始就是“无效”的，成为所谓的“原发性耐药”。这提示我们，在靶向药敏感突变的基础上，或许还有别的突变正在“从中作梗”，影响靶向治疗的效果。
中山大学附属肿瘤医院张力教授发现，合并突变(Concomitant mutation)会对EGFR靶向药的疗效产生不良影响[1]。这项研究的成果于2018年发表在全球顶级的肿瘤学杂志JAMA Oncology上，为“原发耐药”者提供了一线生机。
大图模式中山大学肿瘤防治中心张力教授
通过深度基因测序，张力教授了解到，1/5的患者EGFR基因存在两个以上的位点突变。其中，14%的患者在EGFR敏感突变的基础上，合并有20外显子T790M突变。这与前述的研究结论不谋而合。
此外，55%的患者还合并有EGFR以外其他基因的突变。如c-MET、TP53等。
进一步研究发现，EGFR靶向药单药治疗效果不好的患者，他们出现合并突变的比例也是最多的。这部分患者的基础突变一般是EGFR 21L858R，同时还有吸烟史。
换句话说，有EGFR 21L858R突变和吸烟史的患者，由于合并突变的存在，他们的无进展生存(PFS)和靶向药疗效都会显著下降！
总结一下：
EGFR突变越纯，靶向治疗效果越好；
EGFR合并突变越杂、越多，意味着肿瘤生长的信号途径越多，肿瘤突变负荷(TMB)越高，靶向治疗效果越差。
一定程度上，合并突变解释了EGFR驱动基因阳性患者靶向治疗无效的原因。这部分患者的治疗策略有待进一步优化。
除了EGFR靶向敏感基因的多重突变外，EGFR合并TP53突变、EGFR合并20外显子插入突变等等，也是造成耐药、疗效变差的“元凶”。
后基因组时代，“联合治疗”将是肿瘤患者的最佳应对策略
合并突变，让肺癌靶向治疗变得不再“单纯”。
面对这种情况，中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科 洪少东 教授指出：作为临床医生、科学家，我们的治疗理念也需要随之变革，不能认为仅用EGFR靶向单药就足够了。
大图模式中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科 洪少东
诊断方面，肿瘤患者不能只做EGFR单一基因检测，或者只做指南推荐的几个驱动基因。有条件的情况下，应该对罕见驱动基因和伴随基因(Passenger gene)变异进行常规检测。
治疗方面，将更加“挑战”肿瘤医生的联合治疗水平。洪少东教授提出了两个“联合”治疗的原则：
首先可以考虑的是，靶向药的精准联合。如果你的合并突变是——EGFR突变合并c-MET扩增，那么使用EGFR TKI和c-MET抑制剂，同时抑制两个驱动基因通路将会使靶向治疗更加有效。
其次可以考虑——靶向联合抗血管生成药物。多重驱动基因当中，如果是无靶向药物可用的合并突变，那么可以选择联合抗血管治疗。比如，69%的EGFR L858R伴随无靶向药的合并突变，那么此时联合抗血管治疗就是最佳策略。 贝伐珠单抗(A)+厄洛替尼(T)模式，是目前临床呼声较大的一个治疗模式。
广东省人民医院吴一龙教授牵头的CTONG 1509研究中，21L858R突变患者使用A+T的PFS较历史数据明显延长，达到前所未有的19.5个月。
此外，靶向联合化疗、靶向联合免疫治疗的临床研究和实践也是“不绝于耳”。这些新兴的治疗模式，为存在“合并突变”的患者带来了更多的“福音”。大家可以通过参加这类联合治疗的临床试验，或是找有联合治疗经验的肿瘤医生进行诊治，实现“联合治疗”的效果的“最大化”。
结语
进入后基因组时代，小觅蜂切实的体会到，你的基因检测报告真是“越全面越好”。
“一个靶向药用一辈子”或许是个“良好愿景”，但客观的说，这也许只是我们“一厢情愿”的“妄想”。
“联合治疗”模式越来越受到临床的关注，肺癌患者更要好好配合检查，有经验的肿瘤医生在一起“切磋琢磨”，争取制定出一个最“适合你”的治疗策略！
