同时性转移性结直肠癌原发瘤切除的共识与争议

作者：中山大学附属肿瘤医院 陈功

mCRC原发瘤处理的现状

首先，看一下当前国际结直肠癌领域权威指南中对转移性结直肠癌（mCRC）原发灶切除的建议。

ESMO指南

肝转移临床常分为可切除、潜在可切除、不可切除，所采取的治疗方法也有所不同。对于可切除肝转移，原发灶也可切除时，可分期或同期切除原发、转移灶；有高复发风险因素者，可考虑新辅助化疗。对原发灶不可切除，经积极治疗，肿瘤退缩，转化为可切除时予以切除；原发灶仍不可切除或肝转移进展，则以延长生存、提高生活质量（减状手术）为治疗目的。

NCCN指南

《美国国家综合癌症网络》（NCCN）指南认为在不可切除的同时仅有肝和/或肺转移时，只有存在即将出现梗阻或明显出血的危险，才考虑原发灶切除，除此之外都应先行全身的化疗治疗。因此，目前确认的共识认为，原发灶切除的价值与目的主要包括以下2个方面。①控制症状。如存在原发灶症状：梗阻、出血、穿孔、严重贫血等；②生存获益。转移瘤可切除者如果原发瘤 转移瘤一并切除，能争取最大生存获益。

但同时，针对那些原发灶无症状或转移瘤不可切除mCRC的治疗也存在一定的争议，即切除原发瘤的价值到底是什么？但是迄今为止，尚未有针对该问题的前瞻性随机对照研究。因此，需要开展相关研究用以解决以下几个方面问题。①原发瘤的存在是否影响全身治疗的开展？ ②是否会引发全身治疗后的肠道并发症？有多少患者需要后续的急诊、外科的干预治疗？③原发瘤的切除能否为患者带来额外的生存获益？

处理mCRC原发瘤有无临床价值？

一、原发瘤的存在是否影响治疗的安全性？

NSABP C-10研究探究了mCRC患者中，存在无症状原发瘤是否影响含贝伐珠单抗全身化疗的安全性。入组的86例mCRC患者全部接受mFOLFOX6（奥沙利铂 亚叶酸钙 5-氟尿嘧啶）方案 贝伐珠单抗初始治疗。结果显示，仅12例（14%）的患者出现主要终点事件，24个月的累计主要终点事件发生率为16.3%。而28例（32.6%）患者至死亡时也无原发瘤事件发生，35例（40.7%）患者末次随访时带原发瘤生存并无事件发生，另有14例（16.3%）患者出现原发瘤轻微并发症。可以看出，mFOLFOX6化疗联合贝伐珠单抗治疗后并未增加原发瘤相关的梗阻、穿孔、出血或死亡等事件发生率。

另一项来自美国纽约斯隆凯瑟琳癌症纪念医院的单中心前瞻性研究，在2000~2006年间纳入的233例无症状的mCRC患者资料显示：217例（93%）患者至终不需要外科干预原发瘤，仅有16例（7%）的患者接受急诊手术处理原发瘤穿孔、梗阻。

同样，来自马斯登皇家（Royal Marsden）医院的数据显示，大多数mCRC初始化疗是安全的，与初始切除原发瘤相比，并未增加肠道的严重并发症。来自Fox Chase癌症中心资料也表明，仅9.8%患者需要手术干预原发瘤相关并发症，需要后续手术干预原发瘤相关并发症的机会较低。

可见大多数无症状mCRC初始化疗是安全的，或可无需采用预防性或无根治目的的原发灶切除。

二、原发瘤切除对于患者预后的影响

针对不可切除mCRC原发灶切除对生存的影响，多项回顾性研究结果表明，切除原发灶比不切除的患者生存时间均延长6~8个月。不过这些数据均为回顾性且对照组的生存未达到中位生存期的平均水平，说明材料和治疗选择都带有一定选择偏倚。

到了2012年美国临床肿瘤学会（ASCO），一项法国研究纳入4项1997～2008年mCRC药物治疗相关的随机对照研究，结果显示，切除原发灶的患者2年总生存（OS）的绝对获益为10%～22%，原发灶切除患者OS取得获益。

随后，一项基于SEER数据库的最大宗的回顾性分析结果，2014年发表于《外科学年鉴》（Ann Surg）杂志，结果显示，37793例患者中有23004例（60.9%）患者接受了原发灶切除。结果显示：切除原发灶的患者OS会有获益[风险比（HR）为0.40，P＜0.001]，肿瘤相关生存也有获益（HR为0.39，P＜0.001）。均证明原发瘤切除能够为患者带来生存获益。

但在2015年发表于《美国医学会·外科学杂志》（JAMA Surg）的另一项大宗病例回顾分析研究，基于以上SEER数据库数据，同时纳入NCI数据库数据，结果显示，原发瘤的切除有下降趋势，但患者的OS却得到提高，提示生存获益可能不完全来自原发瘤切除，可能存在过度切除的情况。与之前的研究结果出现了矛盾。

【小结】

综合以上研究结果，可以初步回答上文中提出的问题。无症状、转移瘤不可切除的mCRC，原发瘤的存在并未影响全身治疗的开展以及全身治疗后的肠道并发症的发生。而对于是否能带来生存获益？仅存在可能性，并未得到完全肯定的回答。

但其中可以肯定的是，一定存在一个患者群体可以从原发瘤切除中获益，因此需要我们通过患者的生物学行为等加以判断，筛选出能够获益的患者人群。前全球正在进行2项对比初始原发瘤切除后化疗与直接化疗对比的研究，分别为德国的SYNCHRONOUS研究（2011年1月起招募患者）和荷兰的CAIRO4研究（2012年5月开始招募患者）；同时，我国20家中心参与的中山大学肿瘤防治中心308项目也在开展当中。希望更多的随机对照临床研究为mCRC原发瘤是否切除这一争议话题提供更多的循证医学证据，让我们拭目以待！