莫西沙星(Moxifloxacin，Mfx)是新一代超广谱氟喹诺酮类抗生素(fluoroquinolones，FQs)，它的结构特点是在FQs分子结构的第8位碳原子带入甲氧基，抗菌性强、抗菌谱广，目前广泛用于呼吸道的细菌感染治疗。然而，随着研究的不断深入，已有足够的证据表明FQs尤其Mfx对结核分枝杆菌(MTB)有很强的杀菌能力。2008年世界卫生组织(WHO)关于耐药结核病(TB)规划管理指南已经将FQs归为抗结核药物的第三组药物，足可见该类药物在TB治疗中的重要地位。
Mfx作用于MTB的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ)，阻止DNA的复制、转录而发挥抗MTB的作用。Mfx与FQs类其他药物[氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、加替沙星(Gfx)]相比，抗MTB的最小抑菌浓度(MIC)值最低，为0.125~0.500 mg/L，Mfx的体外抗菌活性是Lfx的2倍、Ofx的4倍。有研究表明，在MTB gyrA基因密码子88及94的突变下，Mfx仍然具有抗MTB活性的作用，即存在对Ofx表型耐药的菌株使用Mfx仍然有效。因此，Mfx是FQs中最有效的抗MTB药物。Mfx不仅对处于繁殖状态的MTB具有较强的杀菌作用，对于代谢缓慢或间歇性代谢的MTB或持留菌也具有抑菌作用。
Mfx的良好抗MTB的作用给TB治疗带来希望。首先，Mfx可有效治疗耐多药结核病(MDR-TB)及部分广泛耐药结核病(XDR-TB)。小鼠实验证明，当由于耐药无法选择异烟肼及利福平时，含Mfx的三线方案对TB的治疗十分有效，意味着Mfx对MDR-TB的疗效满意。最新药物研究也证明Mfx治疗MDR-TB的疗效明显优于Ofx。从现有临床研究结论看，Mfx与Lfx治疗MDR-TB的疗效相差不大。一项研究发现，Lfx与Mfx在治疗MDR-TB 3个月时的痰细菌培养阴转率相似。另有研究显示，用含Lfx或Mfx方案治疗MDR-TB的成功率可分别达78.9%及83.3%。也有研究使用含Mfx的化疗方案治疗XDR-TB同样收到了不错的疗效。
在治疗MDR-TB及XDR-TB时，首先应根据患者的用药史及药敏结果，Mfx是重要的备选药物之一。
其次，近年来有用Mfx治疗儿童MDR-TB的报道，结果显示Mfx 7.5~10.0 mg/(kg·d)治疗儿童MDR-TB可以取得较好且较安全的临床疗效。
第三，Mfx可用于治疗复治肺结核。复治肺结核包括初治失败、初治复发、既往用药史超过1个月及有反复多次治疗史的慢性排菌患者，复治肺结核的耐药率显著高于初治患者。因此，复治肺结核是MDR-TB及XDR-TB的主要来源。Mfx做为新一代的FQs类药物，也可将其纳入治疗复治肺结核的方案中。目前，我国正在进行首次复治肺结核新方案的多中心、前瞻性、开放、随机对照临床研究，基于前期的基础及临床研究中Mfx的良好疗效，Mfx为新方案中重要药物之一，可有助于缩短复治肺结核的疗程、提高患者的依从性、降低耐药TB的发病率。
第四，Mfx治疗初治肺结核的尝试。有越来越多的研究表明，Mfx可有助于缩短TB的疗程。有研究尝试将Mfx加入到标准初治抗结核方案时，治疗的最初2个月可显著缩短痰细菌培养转阴时间，治疗6个月时可提高痰细菌培养阴转率，有效降低细菌的传播。另一项研究也将Mfx代替乙胺丁醇进入标准方案治疗初治肺结核，研究发现与乙胺丁醇相比较，Mfx可提高治疗2个月时的痰细菌培养阴转率。
虽然FQs类药物显示出良好的抗MTB的活性，但随着在呼吸道感染及TB治疗中的广泛应用，近十余年来FQs的耐药率呈逐年上升趋势。来自中国台湾的一组数据显示，MTB对FQs的耐药率从1995年的7.7%(95%CI 7.14%~14.13%)上升至2000年的22.2%(95%CI 20.0%~30.0%)。对Mfx的耐药情况同样严峻。有研究发现，对Ofx耐药者中有68.6%对Mfx耐药。虽然对Ofx耐药的MDR-TB患者仍可考虑使用Mfx，但对Mfx耐药的患者中治疗失败率却很高。
我国的研究显示，MTB菌株对Mfx的耐药率为3.12%，低于Ofx(3.76%)及Lfx(3.18%)，高于司帕沙星(1.91%)及Gfx(1.33%)，高于来自美国的报道(1.8%)，对Mfx耐药的患者中多有FQs类药的既往用药史。国内学者研究发现，在MDRTB中，Ofx耐药率为63.33%(19/30)，Mfx耐药率43.33%(13/30)，Lfx的耐药率最低(33.3%，10/30)；其中对Ofx耐药者中Mfx耐药率高达68.42%。
值得注意的是WHO在《结核病耐药性监测指南第四版》将Mfx耐药界限定为MIC 0.25 mg/L，而将Ofx和Lfx耐药界限定为MIC 2.0 mg/L，这样无疑使得不少对Mfx可能敏感的菌株界定为耐药菌株。因此，这种划分的合理性尚有待进一步验证。
不论如何，MDR-TB对FQs耐药性如此严重不得不使我们应重新考虑其使用的合理性。此外，当耐多药的MTB对低代FQs发生耐药时，对Mfx的耐药率也很高。FQs类药物之间的交叉耐药率很高，建议在临床使用时应该参考药物敏感试验的结果谨慎选择用药。
尽管Mfx在TB的治疗探索中应用范围越来越广，但由于研究结果尚不成熟，临床上已经出现了不同程度的耐药率，因此在实际的临床应用中需要严格掌握其使用指征。
4.1慎用于初治TB的治疗
尽管MTB对FQs的耐药率有升高趋势，但对一线抗结核药物敏感的MTB的耐药率依然很低。虽然目前国内外的学者正在尝试将Mfx用于初治TB患者缩短疗程，但仍停留在研究阶段，在实际临床应用中应谨慎将Mfx使用于初治TB。
4.2用于耐药TB的治疗
我国耐药TB化疗指南中将FQs类药物作为治疗MDR-TB的首选药物。WHO在《耐药结核病规划管理指南》中也推荐优先选用Mfx及Gfx等新一代FQs类药物。尽管WHO承认其应用的证据等级很低，支持其应用的依据也不充分，但这种推荐是实事求是且客观的，因此也要求我国对Mfx等新一代FQs类药物在MDR-TB的治疗中进行随机、大样本、多中心的临床研究，提供可靠的循证医学证据。
4.3用于部分复治TB的治疗
部分复治TB患者，尤其为初治治疗失败、有反复TB的治疗史2次以上，在缺乏明确的细菌学证据而临床怀疑耐药TB时，可将Mfx作为有效的备选药物。
4.4重症TB的治疗
由于和Ofx、Gfx等比较，Mfx疗效确切且副反应小，在重症TB的治疗时，由于各种原因需要选择FQs类药物时，可推荐使用Mfx。
尽管Mfx具有良好的抗结核效应，在临床使用中应该掌握使用指征，切忌随意将Mfx加入方案，以免造成滥用、耐药的不良后果，除此外还要考虑TB的类型。初治TB目前谨慎使用，耐药TB虽然可以考虑，但还需要考虑更多因素，比如老年TB患者能否能长期坚持使用Mfx？老年TB患者对其的耐受性及安全性如何？使用时间多长为宜？少儿TB能否选用？Mfx使用年龄划分在18岁还是16岁？在制定耐药TB方案时，如果缺乏Mfx药敏结果，对Lfx耐药的患者是否可使用Mfx？以上为目前Mfx在TB治疗中尚未达成共识或正在研究的问题。因此，只有正确把握使用适应证及详尽的注意事项，才能够将充分地发挥该药应有的抗结核作用，最大限度地控制TB的传播。
在使用Mfx治疗TB时，不容忽视的另外一个问题就是药物的不良反应，尤其是治疗TB需要长期使用下容易暴露出来的副反应。临床上最常见的是外周血象的降低包括白细胞、血小板减少，胃肠道不适，少数患者可有过敏反应发生。由于TB治疗周期较长，使用Mfx时需要严密观察胃肠道、外围血象等改变，尤其老年患者更加需要关注。
总之，Mfx为新一代的FQs类药，具有良好的抗MTB活性，是TB治疗的有效备选药物之一。但是流调资料显示已有耐Mfx的MTB出现，因此在临床上应该注意掌握使用的适应证，目前Mfx主要用于耐药TB、部分复治TB、重度TB的治疗。同时应注意Mfx治疗TB周期长的特殊性，需要密切关注药物不良反应的发生。
文献来源：范琳,唐神结.莫西沙星治疗结核病值得注意的问题[J].中国实用内科杂志,35(8):668-670.
联系客服
