应激性溃疡：患病率、病理及不良预后（2）

海军总医院  刘树元 辛天宇

六、相关的潜在不良反应

应激性溃疡的预防与感染性并发症之间的关系存在一定争议，特别是呼吸机相关感染性并发症（IVAC）和难辨梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile，C.difficile）感染。胃酸在宿主天然防御中起着重要作用，胃内pH<>

1、应激性溃疡的预防和呼吸机相关感染性并发症

为了更好理解，本篇文章将用更新的术语“呼吸机相关感染性并发症”以取代之前的呼吸机相关性肺炎（VAP）。2013年，为了提高客观性并易于比较，美国疾病控制和预防中心为机械通气患者提出了新的定义，其中包括IVAC。尽管在以前有关应激性溃疡预防研究中用VAP进行数据报告，但我们认为在将来的研究中使用最新建议的IVAC这一术语能够更准确地判断预防应激性溃疡是否增加机械通气患者的不良事件。然而，应当认识到的是，以前的研究均用VAP这个术语而非IVAC。

引起IVAC的机制之一是由于胃液返流污染口咽部，口咽部细菌随着吸气进入到下呼吸道。由于许多病原微生物不能生活在酸性环境中，使用抑酸药物后增加了胃内pH值，病原微生物在容易在胃内定植，并引发呼吸道感染。门诊病人使用PPIs可增加社区获得性肺炎（CAP）的风险。Laheij等报道，正在服用PPIs的病人比已停用PPIs的患者发生CAP的风险增加了1.89倍，且PPIs与肺炎发生风险之间呈剂量相关性。

然而，在危重病人中，胃内pH值与和肺部感染不成正比。研究报道，相比硫糖铝，用药物来提高胃内pH的患者更容易发生IVAC，进一步证明了胃酸的重要性和肺-肠途径的作用。然而，Heyland等报告表明，虽然酸化肠内喂养（pH值3.5）的方式保存了胃液酸度，显著减少了胃内细菌生长，并降低气道内革兰氏阴性细菌生长，但发生VAP的频率却并没有减少。而Cook等人在一项比较H2RBs和安慰剂的荟萃分析表明，在不调整肠内营养的患者中，常规使用H2RBs有增加发生肺炎的趋势。

尽管拯救脓毒症指南重点推荐PPIs作为预防用药，但并没有开展针对PPIs和安慰剂的大规模前瞻性随机对照试验，以判断其疗效和/或在使用中发生相关的不良事件。尽管如此，使用PPIs发生IVAC的几率可能至少与H2RBs类似。此外，如果发生H2RBs耐受，有理由相信PPIs也可能增加VAP的发生率，因为提高pH值可增加IVAC的风险。H2RBs和PPIs都可引起胃内环境改变而增加细菌定植，不论哪种药物危害更大，都可能与肠内喂养有关，因为肠内营养本身可能就是发生IVAC的危险因素。

2、应激性溃疡的预防和艰难梭菌感染

进行机械通气的危重病人发生有症状的C.difficile感染较常见。来自美国超过65000例长期机械通气患者的统计数据表明，C.difficile感染相关疾病发生率>5％。由于该菌感染可导致住院天数大幅增加（6.1天；95％可信区间4.9-7.4），值得重视。

出现上述情况较为可信的生物学机制可能是抑酸治疗会增加C.difficile定植的风险，因为胃中较高pH环境可损害宿主的免疫力。已有观察性研究报道了医源性抑酸治疗与C.difficile相关性疾病有关。Yearsley等人针对普通病房303例患者进行的前瞻性病例对照研究发现，接受PPIs的患者C.difficile相关性疾病发生率增加了两倍。然而，据我们所知，在接受应激性溃疡预防性治疗的危重患者中，并没有C.difficile相关性疾病的详细流行病学数据。

3、长期药物治疗并发症

短期使用H2RBs和PPIs发生的上述并发症主要出现在危重患者身上。长期使用PPIs的并发症主要与骨质疏松和骨折有关，应引起重视。最近的一项观察性研究显示，大约1/3的出院患者继续使用PPIs预防应激性溃疡，却没有出院继续用药的指征。

七、肠内喂养和应激性溃疡预防

目前大多数推荐意见都是依据20年前的研究结果提出的。在这段时间里，大家逐渐认识到肠内营养的重要性，如果允许应尽快启动胃内营养。液态的营养素可缓冲胃酸，增加胃粘膜血流量，并诱导细胞保护性前列腺素和粘液的分泌。影响肠内营养途径的因素是否也对液态营养素的效果产生影响仍不确定。直觉上只有将营养液输送到胃中才可以发挥潜在的有益作用，但直接输送至小肠可具有更多好处，有助于改善预后。此外，由于小肠内喂养增加十二指肠-胃反流和肠系膜血流量，幽门后喂养可以防止应激性溃疡的发生。尽管如此，通过过去30年的观察发现，“早期”经胃的肠内营养使应激性溃疡相关出血发生率大大降低了。对于危重疾人，持续肠内营养比H2RBs和PPIs能更加有效的提高胃内pH值。在大鼠实验表明，肠内营养比静脉使用H2RBs能更有效预防应激性溃疡。在人类评估肠内

营养对减少消化道出血影响的研究，主要是在烧伤病人身上进行的。由于在这些研究中，SRMD、临床上消化道大出血以及肠内营养的定义并一致，因此对这些数据的解释存在一定争议。Marik等人的荟萃分析对比了H2RBs和安慰剂，结果显示接受肠内营养的这一亚组病人，预防应激性溃疡并不能减少其出血的风险，反而增加了VAP的发生率和死亡率。正如上面提到的那样，应该谨慎的去解释这个系统性综述的亚组分析结果。基于这一原因，我们认为很有必要进行假设性和前瞻性研究来确定肠内营养对SRMD和药物预防应激性溃疡相关IVAC的影响。

八、常规预防的成本

通过成本-效益模型分析，预防应激性溃疡应限定在那些具有确定的临床大出血危险因素的患者。相较于对所有危重患者常规进行应激性溃疡预防，这一策略可降低H2RB药物80％的成本，而不影响消化道出血的发病率。据我们所知，目前尚无对危重患者中进行PPIs成本分析的资料。然而，从以往研究数据来看，对900例住院患者常规进行应激性溃疡的预防，可以防止一例临床大出血的发生。由于无危险因素的患者很少发生临床应激性溃疡大出血，因此应激性溃疡常规预防治疗是不符合成本效益的，尤其是使用H2RB和PPIs可能存在的潜在危害，应该避免在这类病人中进行预防性治疗。如前所述，几乎三分之一的患者出院继续PPIs药物的治疗，这本身会导致个人和社会成本的增加，而与长期健康无关。

九、结论

采用当前的复苏和营养治疗方法，由SRMD引起的临床大胃肠道大出血似乎很少发生了。然而，如果临床上一旦发生大出血，其罹患率明显升高，ICU病死率至少增加了4倍。机械通气>48小时的呼衰患者以及那些有凝血功能障碍的患者具有最高的临床大出血风险。根据这些观察研究结果，目前指南建议这类病人有可能从预防性治疗中获益。由于PPIs疗效上的优势，指南推荐这类药物可作为一线用药。然而，在所有危重患者中进行常规应激性溃疡预防可能是有害的，也不符合成本效益。尽管提升胃内pH值的药理机制仍有争论，但其确可增加IVAC和C.difficile的感染，这两者均使罹患率和治疗成本增加，特别是那些机械通气>48小时的患者更是如此。与拯救脓毒症运动最新建议相比，我们认为应激性溃疡的预防问题还没有定论，因此需要进一步的前瞻性随机对照试验来指导做出更佳的治疗策略。