免疫治疗时代，癌症患者的治疗何去何从？

自从2013年免疫治疗被 《科学》（Science） 杂志评为年度十大科技突破之一后，靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗便如雨后春笋般地出现在多种癌症患者的各线治疗中。迄今为止，全球有2000多项临床研究正在积极探索癌症免疫治疗的最佳人群、最佳用药时机和最佳组合。

从作用机制来讲，靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法就是利用人体自身的免疫系统来攻击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1这个信号通路，进而解除其对T细胞的抑制作用，促进其对癌症细胞的杀伤作用。换句话说，好比是癌症细胞失去了护身符，或者是T细胞被松开了刹车，使得癌症细胞受到T细胞的免疫攻击而死亡。

我们研究团队于2016年揭示了EB病毒促使结外NK/T细胞淋巴瘤表达PD-L1的分子机制，为免疫治疗的应用奠定了理论基础。

2019年，国内首个前瞻性临床试验ORIENT-4公布数据：信迪利单抗（PD-1单抗）单药治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤取得67.9%的有效率，2年总生存率达78.6%，与历史数据相比，显著改善了复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤的预后。然而，信迪利单抗单药治疗完全缓解率很低，不足15%，对于侵袭性强的恶性淋巴瘤而言，CR是获得长期生存的前提，因此,需要采用联合用药策略。

靶向PD-1的免疫治疗能否取得持久的深度缓解取决于肿瘤浸润T细胞的活性，而受特殊的肿瘤微环境影响，多数T细胞处于耗竭状态。

基础研究表明，表观遗传学调控药物（如去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物）可通过逆转T细胞的耗竭状态和上调肿瘤细胞表面PD-L1表达而增强免疫治疗的效果。

2020年美国血液学年会上公布了一项前瞻性临床试验（SCENT）结果：信迪利单抗联合西达本胺（一种去乙酰化酶抑制剂）治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤可以取得44.4%的CR率，且疗效持续时间较单药显著延长。因此，表观遗传学调控与免疫治疗的结合将成为复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤的基石。

免疫治疗在复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤中的成功，势必会推动其在初治结外NK/T细胞淋巴瘤中的研究，尤其是初治进展期患者，但如何有机地将PD-1单抗与传统的化疗结合起来才是关键。

最近，前瞻性研究表明，传统的P-GEMOX方案联合PD-1单抗在初治进展期结外NK/T细胞淋巴瘤中高度有效，且毒性无显著增加，因此开创了免疫联合化疗治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的先河，但这仅仅是一个开端，更多的方案值得继续深入探索，尤其是基于培门冬酶（治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的关键化疗药物）与PD-1单抗的联合策略。

虽然早期结外NK/T细胞淋巴瘤可以取得80%的治愈率，但根据最新的NRI预后评分模型，早期高危患者5年总生存率仅为50%左右，仍有很大提升的空间，因此，在放疗的基础上联合免疫治疗是否能够进一步改善早期高危结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，成为目前研究的另一个热点。

基础研究表明，放疗通过物理性损伤肿瘤组织，使其释放出更多的肿瘤相关抗原，可供T细胞识别与杀伤，因此，理论上来说，可与PD-1单抗起到良好的协同作用。近期国内外有前瞻性研究设计采用培门冬酶联合PD-1单抗进行诱导治疗，序贯PD-1单抗的同步放化疗，并对放疗后可疑存在微小残留病灶（如血浆EB病毒-DNA阳性）者进行PD-1单抗的维持治疗。这项研究的成功开展将为早期高危结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗开创新的模式。