肠•菌讲堂 | 杜玮南：细说人体肠道、菌群与免疫三者之间的恩怨情仇
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大家好！我是来自美国凯斯西储大学的杜玮南，首先特别感谢肠菌讲堂科普平台和肠道君的热情邀请，能够在这里和大家一起交流学习。肠道对人体非常非常重要，可以说是超出大家的认知，实际上在两千五百年多前希腊的哲学家希波克拉底就曾经说过万病始于肠道，从今天的角度来看，他的说法是非常正确的，因为近些年我们的科研成果，进一步证实他所说的这些话。基于我对这个领域的理解，个人认为关于肠道健康的三个主轴是非常重要的，这就是肠道菌群，肠道完整性，免疫反应和炎症，这三个主轴每一个都非常重要，缺一不可。在我的眼里健康的人体应该是：菌群平衡，肠道完整，免疫反应适度。先对这三个主轴的四个主题词进行讲解：肠道菌群、免疫系统、肠漏、炎症。肠道菌群：生活在肠道内的所有细菌的统称，主要在大肠，总量有超过10万亿个，最多可能有100万亿个。免疫系统：在肠道周围部署着人体70%的免疫作战力量。是一个非常庞大的作战力量。肠漏：肠道壁的细微漏洞，允许细菌和小分子抗原漏到人体内。对健康人体来说，肠漏是不应该出现的，但是病人会出现这种情况。炎症：跟免疫系统是息息相关的，是免疫系统跟一种抗原大战的表现，免疫系统释放细胞因子，免疫因子导致人体出现炎症的变化，这个词已经有2500年的历史。我们中医的上火实际上就是炎症。关于肠道菌群，我们首先要讲到细菌。实际上我们人体生活在一个遍布细菌的地方，不管是水或者固体当中，或者土壤里到处都是细菌，人体所有跟外界相通的地方都会有细菌的存在，包括皮肤，消化道（口腔、胃肠道、直肠）、呼吸道、生殖道等等。但是绝大多数细菌存在人体肠道内。一个正常成人体内，肠道内的细菌总数可达100万亿个，数量非常多，重量可达1-2公斤，几乎是肝脏一样的重量。目前已经知道人体肠道菌群有1000多种；我们成年人每天排出的粪便中，干重的50%以上是有这些细菌构成的。免疫系统主要包括三个部分：免疫器官、免疫细胞、免疫活性物质免疫器官就是生成免疫细胞，让免疫细胞成熟的地方或者分布的地方，包括扁桃体、淋巴结、胸腺、脾、骨髓等等，骨髓是主要产生免疫细胞的场所，幼年时候脾、胸腺也是，成年以后胸腺和脾的功能就会慢慢弱化。免疫细胞是免疫器官产生的细胞，包括吞噬细胞、淋巴细胞，淋巴细胞主要包括T淋巴细胞、B淋巴细胞，吞噬细胞包括巨噬细胞，中性粒细胞，自然杀伤细胞等等。所有这些细胞要发挥免疫作用，它必须离不开活性物质的释放，包括抗体、淋巴因子、溶菌酶等等，这是一个简单的关于免疫系统组成的介绍。另外人体的免疫系统根据免疫效应机制来分的话可以分成两类，一种是先天性的免疫，一种是特异性的免疫。先天性免疫顾名思义就是与生俱来的，不需要经过后天的训练的就可以发挥免疫功能，主要是由结构性屏障（呼吸道粘膜、肠道黏膜等）、化学性屏障（胃酸、胃肠道表面粘液等）、免疫细胞（白细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等等）。特异性免疫顾名思义是由特异性的反应，需要有一个训练成熟的过程，主要针对的是特异性的抗原，比如像腮腺炎，本身是病毒导致的，入侵人体以后会引起人体特异性的免疫，专门针对这一种病毒，所以每一个人一生中最多有一次机会感染腮腺炎，再次入侵的时候很快就会被人体免疫系统给没杀掉，不会引起疾病，这个特性用于人工的预防接种中。胃肠道对人体非常重要，就是因为胃肠道系统是人体最大的免疫器官。前面提到人体免疫作战力量的70%是部署在胃肠道周围的，可见胃肠道对人体有多重要。目前知道胃肠道通过几种方式来阻止致病性的病原菌进入体内：第一是物理屏障，包括一层肠上皮细胞、肠细胞、粘膜。共生菌和益生菌可以促进胃肠道屏障的完整性。其次是免疫屏障：包括淋巴细胞，中性粒细胞，巨噬细胞，自然杀伤细胞，淋巴结，IgA等构成了免疫屏障。分泌免疫球蛋白来杀伤不良成分，另外肠道粘膜与菌群相互作用可以刺激细胞因子（如白介素）的产生。第三通过共生菌的代谢产物调节免疫功能：短链脂肪酸参与调节免疫反应；部分氨基酸（色氨酸、精氨酸、赖氨酸等）。这里具体到肠道菌群，它对人体免疫系统的影响是怎样的呢：(1) 促进肠道屏障的完整，促进上皮细胞的紧密结合，这样的话坏的细菌就没办法结合了；(2) 通过跟肠上皮细胞的结合占位来抵抗致病性细菌的入侵，就是说细菌想抵达上皮细胞就没门，因为这个时候被正常肠道菌群封住了；(3) 部分细菌(如双歧杆菌)可以生产乙酸和乳酸来维持肠道的酸性环境，从而抑制病原菌的繁殖，很多坏的细菌是不能在酸性条件下生存的。肠道菌群可以促进免疫系统的成熟，动物实验已经证实，如果是无菌小鼠，本身的免疫系统有很多很多问题，免疫细胞的功能是缺失，进一步显示出肠道菌群对人体免疫系统的重要性。我们一开始说了，人体周围到处都是细菌，这些细菌很有可能会入侵人体，目前的研究发现，95％以上感染皆发生于黏膜，病原微生物会从黏膜侵入机体。为预防黏膜途径感染发生，人体因此演化出一套非常复杂而严密的防御系统－－黏膜免疫系统。我们的肠道表面也属于黏膜免疫系统一部分，可以说肠粘膜是人体的第一道防线，在粘膜细胞内会有一些免疫细胞，叫做上皮内的淋巴细胞，他们能够对坏的细菌进行灭杀活动；当然人体肠道黏膜内还有其他免疫细胞包括巨噬细胞，树突状细胞，分泌抗原的肥大细胞、浆细胞等等。肠道黏膜下有很多淋巴结，这些淋巴结是密布各种免疫细胞的地方，正是因为这些淋巴结的存在，才让人体保持着非常强大的防御功能。这个左侧的图可以看到小肠横切面，内侧白色区域是人体肠道的肠腔，外侧是肠道的肌肉层，在两者之间可以看到十几个淋巴结，叫派尔氏集合淋巴结。淋巴结里面有很多免疫细胞，坏的细菌一般分布在肠腔内，它们想入侵到人体内，需要经过几道屏障，包括生物屏障，化学屏障，机械屏障等等。正常肠道黏膜平时呈现出许多轻度炎症反应的特点，我们在前面提到正常的肠道黏膜上皮存在有为数众多的活化的T淋巴细胞，它的数量大约占黏膜细胞总量的15%。出现的轻度炎症反应并非是细菌感染所致，而是局部黏膜表面受到非致病性抗原刺激所导致的反应。这些非致病性抗原来自肠道内的肠道菌群。可以认为这是肠道菌群在训练免疫系统。因为它释放的化学因子、细胞因子等是免疫系统发生功能的重要的方式，好的肠道细菌可以训练人的免疫系统，坏的细菌就会被免疫系统灭杀。好的细菌与致病菌不同，它不能表达黏蛋白酶及黏附、定居和侵入因子，因此不能分解肠道内保护性的黏液层。那些大便内带有黏液的人，一定是有坏细菌把黏液破坏并且导致其流出。肠道的黏膜免疫系统在共生菌群存在的压力下，会诱导永久活化的抗炎症反应系统，这就使得免疫系统始终处于一种激活状态，这就相当于军队的战备状态，随时可以作战了。下面这张图所显示的左侧的是正常的上皮细胞，上皮细胞表面有很多微绒毛，上侧有很多黏液，黏液是人体肠道内非常重要的组成部分，可以阻止细菌入侵，里面分布着好的肠道细菌，这些细菌可以把纤维素代谢成丁酸这种酸性的短链脂肪酸，丁酸、丙酸、乙酸都可以使肠道成为酸性状态，抑制坏细菌的繁殖，另外本身是肠道上皮细胞的能量来源。假如有坏的细菌进入人体肠道内，坏的菌群可以破坏人体的黏液，把它降解掉，使上皮细胞直接暴露在坏的细菌表面，这个时候坏的细菌就会穿过上皮细胞之间的缝隙，进入人体内，这就是我们常说的肠漏。图右侧显示的是上皮细胞的表面的微绒毛，黄色的代表的是细菌。刚我们讲到肠漏，哪些因素会导致肠漏呢？包括压力、毒素、食物颗粒、药物、致病原、器官功能异常都可以导致肠漏。肠漏以后肠道上皮之间缝隙就会变大，这样就会有很多的致病原、病毒、细菌、未消化完全蛋白质进入人体内，激发免疫系统出现免疫反应，引起肠道炎症，表现就是食物不耐受、免疫系统问题，严重的时候就会出现自身免疫病。目前我们已经知道肠漏症可以诱发很多疾病，这里列出来有三十种，实际上可能还不止这些。最后对前面讲的进行一个简单的总结：健康的饮食造就平衡的肠道菌群；平衡的肠道菌群会让肠道上皮更加紧密；紧密的肠道上皮能够减轻肠道免疫系统的负担；平衡的肠道菌群会减轻对肠道免疫系统的刺激以及炎症反应；肠道周围的免疫系统对人体的健康担负主要责任；肠漏时会导致很多很多慢性疾病的发生。今天就先讲到这里，再次感谢肠菌讲堂科普平台和肠道君的热情邀请。谢谢！
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