佳文共享丨子宫内膜容受性的影响因素

摘要

随着不孕症发病率和高龄女性再生育需求的增加,人类辅助生殖技术(ART)逐渐成为现代重要的助孕手段,但其周期平均成功率约40%。胚胎质量和子宫内膜容受性是影响ART成功的重要因素,其中子宫内膜因素占60%多,胚胎因素不到40%。子宫内膜容受性是指胚胎种植窗期,子宫内膜在多种细胞因子、化学分子等标志物的作用下,允许胚胎定位、黏附、侵入,并与胚胎完成对话的能力。目前如何提高子宫内膜容受性是生殖领域亟待解决的热点难点问题。

子宫内膜容受性的影响因素

1.子宫肌瘤

子宫平滑肌和结缔组织增生形成的妇科常见良性肿瘤。按照其与子宫肌壁的位置分为浆膜下肌瘤、肌壁间肌瘤、黏膜下肌瘤。浆膜下肌瘤对妊娠影响较小,黏膜下和侵人宫腔的肌壁间肌瘤影响较大,那么非侵入宫腔的肌壁间肌瘤对妊娠的影响呢? Sunkara S K等对19项试验6 087个病例进行系统评价和荟萃分析显示,非侵入宫腔的肌壁间肌瘤患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的活产率较正常女性显著下降(RR=0.79，95%CI[0.70,0.88],P<0.0001 ),临床妊娠率也下降(RR=0.85，95%CI[0.77,0.94],P=0.002)。Makker A等研究表明,非侵入宫腔的肌壁间肌瘤通过降低种植窗期同源框基因10(homebox A 10,HOXA10)和E-钙黏连蛋白等标志物表达，从而影响子宫内膜容受性。也有研究认为,非侵入宫腔的肌璧间肌瘤患者内膜组织中,内膜容受性相关标志物的基因表达与正常人群无明显影响,但该类患者内膜出现蜕膜化后增殖能力下降和细胞凋亡增加,可能也会影响胚胎植入。Unlu C等研究结果显示,非侵入宫腔的肌壁间肌瘤切除术后子宫内膜HOXA10、HOXA11等内膜容受性标志物表达增多,但是该研究只有7例肌壁间肌瘤的患者。目前尚没有足够证据证明肌壁间肌瘤切除有利于妊娠,因此肌壁间肌瘤剔除术需要谨慎进行。

2.子宫内膜息肉(EP)

子宫内膜局部腺体和间质组织增生形成的良性病变，在女性中的发病率约10%。EP的大小、数目、位置都影响IVF妊娠结局。通常认为无症状且小于1.0cm的EP可期待治疗，2.0~2.5cm的EP对IVF结局产生不良影响。宫腔前壁EP对IVF或单精子内胞浆注射(ICSI)成功率影响最大,宫角EP影响最小。EP影响ART结局的机制尚不清楚.有学者认为，EP降低胰岛素样生长因子结合蛋白-1( IGFBP-1)、粘连蛋白、孕激素受体、HOXA10、HOXA11等胚胎种植窗标记物的分泌和表达。有研究显示,EP患者内膜炎性因子NF-xB1、NF-xBp65的表达增高。EP不仅能够造成内膜容受性标志物的降低,还能够增加炎性因子表达,进而损伤子宫内膜容受性。有报道称IVF失败史患者,尤其是反复移植失败(repealted implantation failure，RIF)患者，再次IVF前进行宫腔镜下EP切除术很必要。Celik O等系统评价结果提示,子宫内膜切除术后子宫内膜组织中相关标志物的表达增加,但是宫腔镜检查本身对子宫内膜的损伤尚无法评估。目前多数学者认为宫腔镜下EP摘除术有助于提高子宫内膜容受性，但临床中并不是所有EP都建议立即手术,可以根据息肉的情况选择期待治疗。

3.宫腔粘连(IUA)

子宫内膜基底部损伤后异常愈合的结果,其原因主要是宫腔感染、子宫内膜损伤等。IUA破坏子宫内膜形态结构和功能完整性,造成宫腔狭小、畸形甚或封闭,损伤子宫内膜容受性,降低妊娠率,增加流产风险。另外研究表明,IUA模型兔子宫内膜腺体减少,内膜纤维化面积增加。IUA患者子宫内膜胚胎种植窗期VEGF等相关标志物表达异常,血管生成障碍,造成子宫内膜容受性下降。宫腔镜下宫腔粘连分解是治疗IUA的有效方法,但是术后易复发,且对子宫内膜容受性的改善作用不甚理想。宫腔粘连分解术后再次妊娠成功率较未行粘连分解术者提高，另外术后采用雌激素联合阿司匹林治疗,能增加内膜整合素avβ3和层粘连蛋白的表达,从而提高中、重度IUA患者子宫内膜容受性。还有报道,虽然术后宫腔形态得以修复,但有过宫腔粘连病史的患者子宫内膜容受性会降低。

4.子宫内膜异位症(EMs)和子宫腺肌症

EMs是具有活性的子宫内膜种植在宫腔以外的部位。EMs损伤卵巢功能,但是对子宫内膜容受性的影响存在争议。有学者认为，EMs对子宫内膜容受性并无影响。EMs会破坏卵子质量,采用供卵技术后EMs患者与正常女性妊娠率、胚胎种植率、流产率结局均无差异；用子宫内膜基因芯片技术对正常妊娠女性和EMs女性子宫内膜进行检查,两者并没有区别。但是子宫内膜基因芯片只有238个基因，EMs也有可能是通过238个以外的基因产生作用。另有学者认为,EMs患者存在在位子宫内膜缺陷,由于EMs的炎症性质伴有孕激素抵抗,会引起子宫内膜基质分化不足;另外种植窗期相关标志物表达异常,以及子宫内膜蜕膜化障碍,都是导致子宫内膜容受性下降的重要原因。虽然EMs对子宫内膜容受性的影响存在一些争议,但是大部分学者还是认为EMs会降低子宫内膜容受性。

子宫腺肌症是具有活性的子宫内膜腺体和间质细胞浸润子宫肌层,伴周围肌层组织细胞代偿性增生和肥大，甚至形成腺肌瘤的良性疾病。1项结合IVF周期数、年龄、种植胚胎数目的前瞻性队列研究显示,子宫腺肌症患者胚胎种植率与对照组无显著差异。但另1项含9项试验1 865病例的Meta分析示,子宫内膜腺肌症者IVF/ICSI临床妊娠率低于正常女性(RR=0.71，95%CI[0.51,0.98]，P=0.010)。其机制可能与子宫腺肌症内膜组织白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor,LIF)和LIF受体l等种植窗期标志物表达异常有关。

5.输卵管积水

输卵管积水降低了IVF50%的胚胎种植率及妊娠率,增加自然流产和异位妊娠的发生率。输卵管积液向宫腔逆流对内膜机械性冲刷,积液中有毒有害物质侵害子宫内膜,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor- a , TNF-o )和白介素-2( interleukin-2,IL-2)等炎症因子表达增加33',影响胚胎顺利着床。有研究显示,输卵管积水患者子宫内膜HOXA-10、E-钙黏素表达下降,通过NF-xcB/miR-133b/SGK1/HOXA10通路影响胚胎粘附，影响子宫内膜容受性，从而降低胚胎着床率。IVF前采用输卵管切除、整形、结扎等治疗能明显提高其成功率36%。

6.控制性超促排卵

COH过程中超生理剂量的雌孕激会引起子宫内膜形态、分子生物学的改变,继发性损伤内膜容受性。高水平雌激素会阻碍子宫内膜发育成熟和胚胎正常种植；升高的孕激素会造成子宫内膜超微结构的提前改变。Zapantis G等，进行前瞻性队列研究结果显示,与子宫周期患者相比,COH患看于宫内膜核仁通道系统会提早出现,提示COH可能引起子宫内膜提早成熟。这些改变会导致胚胎与子宫内膜发育不同步，降低胚胎种植率。一些学者建议将胚胎冷冻,COH过程中引发的高激素水平状态消失后再进行冻胚移植。Roque M等对IVF周期中鲜胚移植和冻胚移植对胚胎种植率的影响进行系统评价，结果提示冻胚移植更有利于提高临床妊娠率。冻胚移植策略有利于提高IVF成功率,还能够降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率、产科和围生儿发病率等。

本文来源：中华中医药杂志(原中国医药学报)2019年11月第34卷第11期

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责任编辑：谢霓

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