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2021年1月，美国心脏病学会（ACC）在2017年版本基础上，发布了更新优化的心力衰竭专家共识，通过本次更新回答了射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的10个重要问题。内容围绕如何改善指南导向的药物治疗（GDMT），如何应对临床挑战以及如何加强患者管理展开。2021年西安国际心血管病论坛暨第二十六届西京-Mayo Clinic心血管病新进展研讨会上，北杨杰孚教授以该专家共识的核心内容为主题进行了精彩的演讲。
HFrEF C期患者的药物治疗策略推荐
药物治疗是心衰治疗的重要组成部分，在过去数十年间，通过对心衰病理生理机制的进一步探索，心衰的药物治疗取得了较大的进展。现如今，心衰的治疗药物种类繁多，作用机制也各有不同，为此，2021 ACC专家共识对现有药物做了推荐。
针对HFrEF C期患者的初始用药，首选推荐采用ARNI联合β受体阻滞剂，ACEI和ARB次之，如有必要的情况下联合利尿剂。治疗后观察2至3个月，若患者eGFR≥30 ml/min/1.73 m ²，或肌酸酐≤2.5 mg/dl（男性）或2.0mg/dl（女性）时，应加药MRA；若患者符合eGFR标准，且NYHAⅡ~Ⅳ级，应加药SGLT2i；若持续容量超负荷，且NYHAⅡ~Ⅳ级，应滴定利尿剂；若是使用ARNI/β受体阻滞剂/MRA/SGLT2i仍持续存在症状的黑人患者，且NYHAⅢ~Ⅳ级，应加药胼苯哒嗪+异山梨醇二硝酸盐；若已经服用最大耐受剂量的β受体阻滞剂的患者，静息心率≥70次/分且NYHAⅡ~Ⅲ级，应加药伊伐布雷定。关于药物的起始剂量和目标剂量均有明确说明（图1）。
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图1. GDMT的起始剂量和目标剂量
推荐药物的证据支持和使用方式
在本次更新的专家共识的药物治疗中，ARNI依旧是Ⅰ类推荐药物，共识推荐在没有低血压、电解质不平衡、肾代谢紊乱、ACEI/ARB相关血管性水肿的情况下，建议HFrEF患者首选ARNI。ARNI类药物起效迅速，可以改善心脏舒张功能、左室功能，逆转心室重构，可有效提高患者生活质量并减少室性心律失常的发生。
若患者既往使用ACEI，起始ARNI用药前应停药36小时。若患者服用的剂量相当于依那普利≤10 mg或缬沙坦≤160 mg，则选用起始剂量为50 mg bid；若患者服用的剂量相当于依那普利＞10 mg或缬沙坦＞160 mg，则选用起始剂量为100 mg bid。起始用药两周内评估患者耐受性，耐受性良好则逐步增加剂量至目标剂量（200 mg bid），启动后和滴定期间应监测血压、电解质和肾功能。
当前已上市的ARNI类药物诺欣妥，可同时抑制脑啡肽酶，阻断AT1受体，在PARADIGM-HF研究中被证实有较好的疗效和安全性。PARADIGM-HF研究共纳入8,399名NYHA分级为Ⅱ~Ⅳ级的HFrEF患者，随机分组采用诺欣妥（200 mg，2次/日）或依那普利（10 mg，2次/日）进行药物治疗，主要终点为心血管死亡或心衰入院。研究结果显示，采用诺欣妥的患者死亡率远低于单用依那普利的患者（图2）。
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图2. 采用诺欣妥的心衰患者死亡率更低
在2018中国心衰指南中也对ARNI类药物推荐有加：对于HFrEF患者，推荐使用ACEI/ARB/ARNI，联合β受体阻滞剂，部分患者合用醛固酮拮抗剂，以减少心衰的发病率及死亡率；对于NYHAⅡ~Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率；未使用ACEI或ARB的HFrEF患者，若血压能耐受，首选ARNI也有效，但目前尚缺乏循证医学证据，因此在临床上要审慎。若患者无法使用ARNI，则考虑使用ACEI/ARB作为首选药物。
除此之外，专家共识也推荐了应采用β受体阻滞剂（卡维地洛、琥珀酸美托洛尔或比索洛尔）与ARNI/ACEI/ARB联合用药。当患者充血缓解（“干”）且静息心率较快时，起始β受体阻滞剂的耐受性更好；当患者有充血（“湿”）时，ARNI/ACEI/ARB耐受性更好。联合用药可以任何顺序进行，在某些情况下可以同时启动，启动后考虑每2周增加一次剂量，直到达到最大耐受剂量或目标剂量。启用β受体阻滞剂后，注意监测心律、血压以及起始后和滴定过程中的充血迹象。
SGLT2i也在本次专家共识中被推荐使用，该类药物可以减少Na+和葡萄糖重吸收，渗透性利尿、降低心脏前后负荷；抑制心肌纤维化、改善心肌重构；增加心肌细胞ATP能量储备、增加供养、保护心肌。目前已上市的药物包括达格列净、恩格列净等。达格列净在DAPA-HF研究中被证实有较好的疗效：该研究纳入了4,744例患者，其中45%患者合并T2DM，随机分组采用达格列净或安慰剂进行药物治疗，主要临床终点为首次发生的复合终点，包括心血管死亡、因心衰入院、因心力衰竭紧急就诊，研究结果显示，达格列净组显著降低复合终点风险率（图3）；恩格列净在EMPEROR-REDUCED研究中被证实能显著降低HFrEF患者主要终点事件（心血管死亡和心衰入院）发生率25%。
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图3. SGLT2i效用更好
在专家共识中，SGLT2i类药物推荐使用达格列净（确保eGFR≥30 ml/min/1.73 m ²）和恩格列净（确保eGFR≥20 ml/min/1.73 m ²）。 使用过程中需注意可能会增加霉菌性生殖器感染风险、糖尿病患者的酮症酸中毒风险、尿毒症和肾盂肾炎风险、会阴坏死性筋膜炎风险。此外，SGLT2i对重度肾功能不全的HFrEF患者的治疗获益仍不清楚；当eGFR低于关键研究纳入标准的患者使用SGLT2i时，在使用第一年中可能会出现SGLT2i与肾功能轻度恶化有关，所以当前SGLT2i仍需谨慎使用。
利尿剂也是心衰药物治疗中的重要组成部分，专家共识推荐通常情况下使用袢利尿剂，但当达到高剂量袢利尿剂（如呋塞米80 mg bid）时，需考虑改用其它利尿剂；或加入噻嗪类利尿剂与袢利尿剂合并。在滴定开始和滴定过程中注意监测血压、电解质和肾功能。若出现利尿剂抵抗，则绝大多数情况下推荐增加利尿剂剂量；或采用静脉推注联合持续静脉滴注；或2种以上利尿剂联合；或应用增加肾血流的药物（如小剂量多巴胺或奈西立肽）；或使用新型利尿剂托伐普坦。
除了以上列举的所有药物，专家共识中提到，HFrEF的病理生理指标的改善不仅应包括上述推荐的治疗方案，更包括当时美国未上市的新型疗法，如维利西呱（即可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）。维利西呱是一种新型sGC刺激剂，作用于NO-sGC-cGMP通路，实现靶器官保护。该药物在VICTORIA研究中已被证实其效益：该研究是一项Ⅲ期RCT研究，纳入共5,050例慢性心衰患者，随机接受每日10 mg维利西呱或安慰剂治疗，主要终点为首次因HF住院或心血管死亡事件的复合终点，研究结果显示维利西呱的主要复合终点发生率更低（图4）。在2021加拿大心衰指南中也被推荐在最佳心衰治疗基础上用于过去6个月内有症状加重或因心衰住院的HFrEF患者。
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图4. 维利西呱复合终点发生率更低
药物治疗调整及优化
以上内容均为2021 ACC专家共识推荐用药，至于如何调整及优化药物治疗，共识中认为：住院期间是调整及优化HFrEF患者药物治疗的理想时间段；门诊患者应每2周考虑调整治疗方案，在初诊3~6个月内实现指南推荐的靶剂量；以达到临床试验剂量或最大耐受剂量为目标，开始滴定GDMT后，应定期对慢性HFrEF患者进行评估，对于大多数患者而言，合理的再评估间隔时间是每3~6个月评估一次，部分患者需要更频繁的监测和随访；对于症状严重的慢性二尖瓣反流患者，在考虑PCI修复前应先对GDMT进行优化；对于LVEF恢复至40%以上的患者，在没有明确的可逆病因情况下，应继续GDMT。
多药联合治疗也是药物治疗中的重要组成部分，为了实现HF的最佳多种药物联合治疗，必须起始治疗并调整剂量至最大耐受剂量，各类型药物要求如下：
β受体阻滞剂：没有失代偿且没有禁忌症的患者每2周调整一次剂量；临床稳定的无低血压患者可以上调滴定速度。
ARNI/ACEI/ARB类药物：启动用药后考虑每2周增加ACEI/ARB剂量，直至达到最大耐受剂量或目标剂量；启动后和滴定期间注意监测血压、肾功能和钾。
伊伐布雷定：对于心率仍维持在目标值或服用最大耐受剂量的β受体阻滞剂时 HR≥70次/分的患者，可以添加伊伐布雷定并在2周内滴定以降低心率。
MRA：在添加醛固酮拮抗剂之前，无需达到其他药物的目标剂量或最大耐受剂量；临床试验中使用的醛固酮拮抗剂的剂量通常低于可能影响血压的剂量，就足以达到临床疗效。
SGLT2i：在已接受β受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI 和MRA后添加；在添加之前无需达到其他药物的目标剂量或最大耐受剂量；可能需要根据对体重和症状的密切监测来调整袢利尿剂的剂量；需注意糖尿病患者的低血糖风险。
HYD/ISDN：一旦非洲裔美国人患者的GDMT达到目标剂量或最大耐受剂量的β受体阻滞剂、ARNI/ACEI/ARB和MRA，应采用HYD/ISDN。
针对特殊人群，需要减量或应重点关注，否则容易发生毒副作用：
老年患者更容易发生AE和伴发合并症而限制剂量滴定，低于目标剂量的GDMT可能比大剂量的1或2种药物更有效地降低事件风险；
高钾血症和肾功能损伤的患者应在起始用药或增加剂量后1至2周内进行临床评估，若为残余肾功能或轻至中度肾功能不全的患者，则需在2-3天内监测并于7天时复测，eGFR降低＞30%或发生高钾血症时可能需要降低剂量；
低血容量/低血压患者应降低利尿剂和GDMT剂量。
为了能有效评估患者情况以对证下药，专家共识提出对于大多数患者，行临床评估的合理间隔是每3~6个月，同时也给出了完善的评估指标：
最初要考虑的评估数据包括：BNP/NT-pro BNP、CBC（常规、基本代谢指标、肝功能、铁、甲状腺、HbAlc）、心电图、胸部X光、超声心动图、冠状动脉造影、心脏MRI、活检、其他影像学检查。
1~4周的复查评估内容包括：药物的系列评估和滴定：病史/症状、体征、临床检查、实验室常规检查；如果需要治疗，请调整利尿剂，并随访1-2周；如果血容量稳定，请开始/增加/更换 GDMT，通过随访1-2周，或根据可能的情况使用基础代谢功能检查试验组合讲行复诊；一直复查至不再产生变化或不耐受。
若患者满足以下无回应/不稳定状态（I-NEED-HELP）应尽快转诊至高级心衰专家：I即需要使用正性肌力药物；N即NYHA IIB/V级且有症状或利钠肽持续升高；E即终末器官功能不全；E即EF<35%；D即ICD电击；H即反复住院；E即尽管利尿剂升级，仍然存在充血；L即血压低和/或心率高；P即对GDMT不耐受需要减量。
稳定期后需评估对治疗和心脏重构的反应：复查实验室检查和基本代谢；复查超声心动图（或针对心脏结构和功能的类似成像方式）；复查EKG；考虑为符合 CRT或ICD适应症的人推荐EP。
稳定期后需评估对治疗和心脏重构的反应：复查实验室检查和基本代谢；复查超声心动图（或针对心脏结构和功能的类似成像方式）；复查EKG；考虑为符合 CRT或ICD适应症的人推荐EP。
其中，GDMT达到最佳剂量3到6个月后，行彩超检查可用于帮助决策是否采用介入治疗或行LVAD、移植，在临床状态发生重大变化时也可以考虑复查，但对于左室射血分数恢复到40%以上的患者，在没有明确的、可逆的原因时，应坚持GDMT。当出现以下情况则应考虑右心导管检查：充分应用利尿剂时如症状持续存在，尝试使用较大剂量药物（包括利尿剂），肾功能恶化，因心功能失代偿而反复住院。
如何应对临床挑战和加强患者管理
尽管专家共识中已经提出了相当规范且完善的用药指导，但是在临床治疗HF的过程中依旧存在诸多挑战，针对这一内容将从HF团队、提高依从性等多方面着手解决。
在临床治疗中，患者需接触的角色远不止临床医生，包括护理人员、家庭成员等多角色，因此专家共识提出要重视HF团队的建立。支持一个HF护理团队的潜在基础架构组建应包括：数字化健康记录、患者监测设备（体重秤、植入式设备、生物阻抗设备、可穿戴式血流动力学传感器）、可穿戴活动监控器、智能手机或其他移动技术。而一个HF团队基本能做到：HF诊断和进展监测；治疗处方、滴定和监测（体重及出入量等）；患者和照料者关于疾病和治疗的教育；生活方式指导（例如饮食，锻炼）、教育和监测；心理和社会支持评估、治疗和监测；姑息治疗和临终咨询和护理；伴随合并症的护理协调。
一个完善的医疗团队是提高患者生理心理健康的重要保障基础，而高依从性将提升患者远期的治疗效果。在专家共识中提出十项措施以提高依从性：
当患者最倾向于依从时抓住机会；
考虑患者的观点；
尽可能简化用药方案；
考虑治疗费用和治疗获取；
与其他参与治疗和护理的临床医生进行交流，最好借助电子健康记录；
使用实用且对患者友好的信息进行教育；
推荐使用增强实时依从性的工具；
考虑行为支持；
预期问题；
监控依从性并确定有风险的患者。
除此以外，由于心衰患者常合并多种其它疾病，针对常见合并症的管理也非常重要（图5、图6）；当患者临终时，临床医师也应关注患者的心理健康，尽量减轻痛苦（图7）；随着HF患者病程的日益发展和病情复杂化，专家共识提出应按照病理生理指标对症治疗（图8）。
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图5. HF常见合并症管理1
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图6. HF常见合并症管理2
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图7. HF姑息治疗和临终关怀策略
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图8. 复杂HF管理策略
总 结
本次2021 ACC心衰专家共识纳入了诸多HFrEF治疗的新证据，对治疗路径也有了进一步的完善，为广大临床医师提供了优越的临床治疗指导策略。这一次专家共识的更新也意味着，随着医学技术的发展和疾病机制的探索，将会有更有效、更便捷的治疗手段为患者服务、提高患者的生活质量。
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