患者女，55岁，因右乳癌保乳术后1.5年，放化疗后，腰疼2周入院。
患者于1年半前因触及右乳肿物，大小约1.0cm×1.0cm，质硬，固定，就诊当地医院。行B超示：右乳癌。在当地医院予以右乳癌局部扩大切除+前哨淋巴结活检+低腋窝淋巴结清扫术。术后病理示：右乳浸润性导管癌，肿瘤大小为1.8cm×1.7cm×1.4cm，淋巴结未见转移0／13， 免疫组化示：ER-、 PR- 、 HER-2- ，ki-67 15%～25%。术后行TAC方案化疗。因化疗中出现Ⅳ度骨髓抑制，仅行TAC 4周期化疗。化疗结束后予以放疗。之后回家休养。近日偶感咳嗽，伴腰痛不适。为进一步诊治就诊。
既往：体健，否认高血压，糖尿病，肝炎，结核等病史，否认肿瘤家族史。
个人史：已绝经3年，不吸烟，不嗜酒。
查体：T36.8℃、 P 85次／分、 BP 120／70mmhg ， 精神可。右锁骨上，右腋窝可触及肿大淋巴结，大小约3cm×2cm。右乳可见一长约5cm的手术瘢痕。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率85次／分，律齐。心各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软。右下肢活动受限。
【解析】
1.C
三阴性乳腺癌易早期复发转移，且以内脏转移多见。根据患者近日咳嗽，伴腰痛等症状，应行全面检查，包括胸腹部CT、骨扫描等以排除脏器或淋巴结转移，PET/CT目前尚不推荐作为常规检查。患者有浅表淋巴结肿大，根据 NCCN指南应行转移灶重新活检，以明确受体与HER-2状况，转移灶与原发灶可能会不同，尤其是受体发生改变较多见。
2.D
患者保乳术后，三阴性乳癌，放化疗后，现多发转移，已属晚期。三阴性乳腺癌无内分泌及抗HER-2靶向治疗，无论术后的辅助治疗还是复发转移的治疗均以全身化疗为主。骨骼是乳癌最常转移部位，并可导致骨痛，病理性骨折等骨相关事件，多项临床实验证实双膦酸盐可减少骨相关事件，可改善骨转移患者的生活质量。同时双膦酸盐还具有一定的抗肿瘤作用。
3.C
对于三阴性乳腺癌，含铂方案吉西他滨+顺铂可能最佳。近年研究表明三阴性乳腺癌中BRCA1突变较常见，BRCA1是DNA修复酶，如发生突变，则对作用于DNA的细胞毒药物如铂类可能更敏感，单药顺铂有效率可达40%～50%。吉西他滨也是NCCN指南中所推荐的有效药物。
4.C
三阴性乳癌是快速生长的肿瘤，肿瘤细胞通常表达VEGF。贝伐单抗是血管内皮因子A 型的重组人源化单克隆抗体。通过与VEGF竟争结合血管内皮细胞表面受体达到抑制细胞增殖和新生血管生成。RIBBON-1, RIBBON-2研究均显示贝伐单抗联合化疗能延长PFS，尤其是三阴性患者获益更大，当然还需要进一步寻找生物标记选择有效病例，以达到总生存的改善。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及TDM-1是针对HER－2阳性患者的靶向治疗药物，而索坦在晚期乳腺癌，尤其在三阴性乳腺癌中疗效尚不理想。
乳腺癌是危害女性身心健康的第一大恶性肿瘤，据世界卫生组织通报，乳腺癌的发病率已经超过肺癌跃居全球首位。在我国，女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。在步入肿瘤精准化治疗的今天，治疗乳腺癌，明确乳腺癌的分子分型成了首要任务和必不可少的一环。
其中根据患者受体表达情况将乳腺癌分为4型：ER阳 性 和/或PR阳性和HER-2阴性、ki-67阴性定义为导管A型(luminal A型)；ER阳性和/PR阳性和HER-2阳性、无论任何ki-67或者ER阳性和/PR阳性和HER-2阴性、ki-67阳性定义为导管B型(luminal B型)；ER和PR阴性，HER-2阳性定义为HER-2过表达型；ER、PR和HER-2均阴性定义为三阴性。
Luminal A型（ER+/PR+,HER2-）
Luminal B型（ER+/PR+,HER2+）
HER2阳性型（ER-/PR-,HER2+）(HER2+)
和ER-/PR-/HER2-(三阴性)
根据ER/PR/HER2的状态，基底标志物（CK5/6，EGFR），Ki-67增殖指数，可以将乳腺癌分为管腔A型、管腔B型，HER2富集型，基底样型，正常样型以及Claudin-low型共6种不同的内在亚型
HER2富集型乳腺癌往往ER和PR阴性，但HER2基因过表达。相比管腔型，HER2富集型乳腺癌生长速度快，预后差，但是可以从抗HER2治疗中获益。正常样型乳腺癌患者组织中肿瘤细胞比例低，增殖相关基因的表达较低。基底样型乳腺癌往往ER、PR和HER2均阴性，即所谓三阴性乳腺癌（TNBC）。
三阴性乳腺癌约占所有亚型的十分之一到五分之一，多发生于年轻女性，侵袭性强、预后差、易发生远处转移，恶性程度和凶险度最高。三阴性乳腺癌的病因尚不十分明确，年龄因素，内分泌、家族遗传等都被认为是三阴性乳腺癌的危险因素。
目前，化疗是三阴性乳腺癌最主要的全身治疗方法，手术治疗和放射治疗是局部控制三阴性乳腺癌的最佳方法。众所周知，肿瘤的分期是决定治疗方案的关键。对于有希望接受手术治疗的患者，新辅助化疗是术前患者接受的化疗，可使肿瘤缩小，有利于提高后续手术、放疗等局部治疗的成功机会；辅助化疗是指在局部治疗后进行化疗，来杀死残存的肿瘤细胞，减少肿瘤复发和转移的机会；而在乳腺癌患者第一次治疗结束后，若出现复发、转移等情况，同样需要解救性的化疗。但由于相关受体均不表达，可用于治疗三阴性乳腺癌的靶向药物仍相对匮乏，内分泌治疗和HER2靶向治疗都收效不佳。
BL-1型高表达DNA复制和修复的相关基因，而BL-2型高表达生长因子信号传导相关基因。IM型高表达与免疫过程相关的基因，如NK细胞通路、TH1/TH2通路、炎症因子信号传导、B细胞受体（BCR）和抗原加工等相关基因。LAR型高表达雄激素受体及其调节途径的基因。此外，MSL型和M型均高表达与细胞外受体相互作用、细胞运动和细胞分化途径相关的基因。但与M型不同，MSL型低表达claudins。
IM型和MSL型TNBC中的转录物分别来自肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关的基质细胞，因此又将TNBC重新分为BL-1型、BL-2型、M型和LAR型四种亚型。不同的TNBC具有不同的基因表达特征和生物学特征，理论上会对不同的治疗方案敏感性不同。因此。对于TNBC患者的精确诊断，有利于制定其后续的治疗方案。
目前对于TNBC的诊断主要依赖于免疫组化（IHC）技术。ASCO/CAP制定了多项指南，确保每次诊断的可靠性和可重复性，降低假阴性和假阳性的发生率。即便目前有指南的规范，但是受IHC技术的限制，TNBC的诊断往往比较耗时，同时检测结果准确性对操作者的依赖性较强。然而，随着分子生物学的进展，已经出现了一些新的技术方法来提高TNBC的诊断效率和准确度。
基于血液样本的液体活检
基于血液样本的液体活检是一类无创诊断方法，通过在血液标本中分析循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤核酸（ctNA）包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和microRNA（miRNA）的存在，来获得肿瘤的信息。
循环肿瘤核酸（ctNA）
在癌症患者血液中发现的ctDNA通常来自原发肿瘤、CTC、以及肿瘤发生和进展过程中凋亡和坏死的细胞。血液中肿瘤ctDNA的含量取决于原发灶或转移灶的大小，因此ctDNA的含量可以反应肿瘤负荷的大小。
由于ctDNA具有较短的半衰期（15分钟到几小时），因此相比影像学检查，可以更好的实时反应肿瘤负荷以评估治疗方案的有效性。另外，有研究表明ctDNA分析能够检测早期乳腺癌患者的疾病转移和复发，因此可以作为乳腺癌转移复发的替代诊断方法。目前ctDNA在乳腺癌诊断中的应用还在进一步发展和验证中。
microRNA（miRNA）是由约22个核苷酸组成的短链RNA，可以与目标mRNA结合来调节数千个基因的表达。miRNA参与细胞发育、生长、分化、死亡、染色体结构、代谢和形态发生等过程。此外，致癌miRNA或抑癌miRNA在肿瘤发生发展中也起到重要作用。多项研究发现，在乳腺癌患者血液样本中存在一些特定的miRNA。进一步研究发现，特定miRNA的表达水平和肿瘤类型、肿瘤分期、分级相关。目前已经有研究者通多检测多个miRNA组成的基因标签来尝试筛查乳腺癌，但是由于样本人群比较局限，目前该方法还在进一步验证中。
外泌体
外泌体是细胞分泌于胞外的膜结合囊泡。主要参与将生物分子（如，DNA、RNA、蛋白质和脂质）运输到受体细胞，参与细胞信号传导和细胞间分子通讯过程。癌细胞的外泌体可以触发增殖和免疫逃逸过程，进而造成癌症进展和转移。有研究表明，外泌体蛋白可用作诊断和预后预测的潜在标志物。
免疫正电子发射断层扫描（免疫PET成像）
免疫PET成像利用单克隆抗体来定位位于细胞外基质或细胞表面的特定标志物，进而被PET检测系统识别，最终提高肿瘤诊断的效率。2017年，一项研究发现非转移性黑色素瘤糖蛋白B（gpNMB）高表达于TNBC患者，并且参与肿瘤的发生和进展过程。随后在TNBC异体移植瘤模型中成功开发了靶向gpNMB的成像抗体试剂用于TNBC的免疫PET成像诊断。
免疫PET成像不仅可以参与乳腺癌的早期诊断，而由于其针对潜在治疗靶点进行成像，因此诊断结果可以直接影响患者治疗方案的确定。
随着新的检测方法的不断开发，除了提高诊断准确度和效率之外，还可以实时评估患者对治疗方案的应答效果，进而调整后续的治疗方案，做到真正的全程个体化治疗。而乳腺癌诊断的进步不仅局限于TNBC，毫无疑问，可以扩展到所有乳腺癌患者。相信在不远的未来，所有乳腺癌患者都可以依赖于更加快速、准确的诊断结果制定个体化治疗方案，最终获得最佳的治疗效果。
题目 | 临床肿瘤学
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