热点综述：前列腺癌标志物PSMA

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）全球男性泌尿系统中常见的恶性肿瘤，已成为近十年来增速最快的男性恶性肿瘤之一。而大多数恶性肿瘤会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）或转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC是PCa进展的最后阶段，也是死亡的主要原因。

前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种在前列腺肿瘤上皮细胞表达的跨膜糖蛋白，由胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域构成。

PSMA在正常前列腺组织中表达水平极低，然而在PCa组织中的表达量比正常组织中增加100～1000倍，特别是在低分化、转移和去势抵抗PCa组织中表达水平要更高。同时在正常组织（小肠，唾液和泪腺以及肾脏）中具有低水平的生理表达。

PSMA因具有良好的组织特异性而成为诊断和治疗PCa的重要靶点。

PSMA靶向治疗：

1. 放射配基治疗（RLT）

RLT：治疗性放射性核素标记的配体注射到体内，与靶细胞特异性结合后，释放α粒子、β粒子或俄歇电子，作用于生物大分子产生自由基，从而诱导DNA单链或双链断裂，达到靶细胞衰老、凋亡或坏死的目的。

小分子抑制剂PSMA-617是一种高度特异性的药物，靶向前列腺肿瘤组织中过度表达的PSMA。

PSMA-617与放射性核素的偶联：β发射器（通常是¹⁷⁷Lu）或α发射器（通常是²²⁵AC）。

¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT是报道最广泛的治疗前列腺癌RLT的药物，于2021年被FDA批准用于治疗mCRPC。主要应用于药物治疗失败后正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）阳性的mCRPC患者。

¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT一般可以降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，缓解骨转移疼痛，甚至延长生存期。该分子组成如图1所示：

图1 ¹⁷⁷Lu-PSMA-RLT结构图

图片来源：doi:10.3390/ph15101292.

2. 偶联抗体药物（ADC）

将抗体与细胞毒性药物通过不同的化学键连接获得ADC，这是肿瘤治疗领域的重大突破。与传统的细胞毒药物相比，ADC避免了全身用药，降低了对非靶器官的毒性。

抗体特异性结合PSMA后，ADC通过PSMA介导的内化进入肿瘤细胞，在细胞内低pH或溶酶体蛋白酶的作用下，连接物被降解，导致药物释放杀死肿瘤细胞。

图2 PSMA靶向抗体药物偶联物

图片来源：doi:10.1177/17588359211053898.

美登素-1（DM1）和一甲基澳瑞他汀E（MMAE）都是微管干扰剂，具有阻断微管功能，破坏有丝分裂，最终诱导细胞凋亡的功能；

Tesirine（SG3249）是一种ADC的吡咯苯并二氮卓（PBD）二聚体。

PBD二聚体是最有效的细胞毒素，可以形成高度细胞毒性的DNA链间交联，导致细胞周期停滞在G2期，并最终导致细胞凋亡。

基于单克隆抗体的PSMA-ADC的许多应用已进入临床试验。

第一种是MLN2704，由人源化抗体J591与DM1连接而成；

第二种是PSMA-MMAE，旨在通过全人IgG1单克隆抗体将MMAE递送至PSMA阳性细胞；

第三个是MEDI3726，由人源化抗体J591与SG3249结合而成。

3. 免疫细胞疗法

1）CAR-T细胞疗法

CAR是一种可以靶向和识别抗原的蛋白质受体，当抗原被CAR识别时，T细胞被激活，从而诱导细胞毒素（如穿孔素和颗粒酶）的释放，并导致细胞凋亡。

CAR-T疗法在PCa治疗中获得了发展势头，PSMA被认为是CAR-T细胞疗法的可靠靶标。

图3 PSMA靶向CAR-T细胞疗法

图片来源：doi:10.1177/17588359211053898.

第一代靶向PSMA的CAR-T细胞：基于单克隆抗体3D8构建的嵌合抗PSMA免疫球蛋白-T细胞受体基因；

第二代靶向PSMA的CAR-T细胞：将CD28信号域插入第一代CAR-T细胞，产生更多的细胞因子，在PSMA阳性的肿瘤中增殖更旺盛，从而以更高的效力抑制肿瘤生长。

最近研究发现，以PSMA为靶点的CAR基因修饰的NK-92细胞可特异性识别并有效杀伤PSMA阳性细胞，接种CAR/NK-92细胞后，肿瘤生长受到明显抑制，小鼠存活率明显提高。

2）双特异性T细胞接合器（BITE）免疫疗法

BITE：一种含有两个不同抗体的单链可变片段结构域（scFv）的抗体，旨在结合肿瘤相关抗原和T细胞上的CD3，激活患者自身的T细胞，从而在不改变T细胞基因或体外扩增/操纵的情况下消除肿瘤细胞。

图4 PSMA靶向双特异性T细胞重定向疗法

图片来源：doi:10.1177/17588359211053898.

AMG 212或BAY 2010112，第一代靶向PSMA的BiTE，在I期研究中显示了临床活性，半衰期短，需要通过持续静脉内输注给药；

AMG 160是下一代靶向PSMA的BiTE，半衰期延长，能够以更长的给药间隔给药；I期研究的初步结果，该研究表明34%的患者出现PSA50反应。

4. 光动力疗法（PDT）

PDT：光敏剂被组织吸收后，被特定波长的光激发，被激发的光敏剂将能量传递给周围的氧气产生高活性的单线态氧，单线态氧可以氧化邻近的生物大分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）产生有毒的光化学产物，引起局部微血管损伤和细胞毒性，最终导致细胞以坏死或凋亡的形式死亡。

PSMA抑制剂与光敏剂焦脱镁叶绿酸-a偶联，在体外，该偶联物与LNCaP细胞特异性结合，经相应波长的光照射后，以时间和剂量依赖的方式诱导细胞凋亡，证实了该结合物的靶向治疗作用。

除此之外，还有影像引导手术（PSMA靶向RGS、FGS及两者的结合）、PSMA靶向超声介导型纳米气泡破坏UMND（利用靶向纳米气泡作为载体携带药物或基因，然后在超声波辐射下破坏纳米气泡，从而释放药物或基因来杀死肿瘤细胞）。

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参考资料：

[1] Wang F, Li Z, Feng X, et al. Advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer. Prostate cancer and prostatic diseases, 2022, 25(1): 11-26. doi:10.1038/s41391-021-00394-5.

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[3] Hennrich U, Eder M. [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 (Pluvicto^TM): The First FDA-approved radiotherapeutical for treatment of prostate cancer. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 2022, 15(10): 1292. doi:10.3390/ph15101292.

[4] Giraudet A L, Kryza D, Hofman M, et al. PSMA targeting in metastatic castration-resistant prostate cancer: where are we and where are we going? Therapeutic advances in medical oncology, 2021, doi:10.1177/17588359211053898.

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