公元前334年，亚历山大仅仅率领3万步兵、5000骑兵跨越达达尼尔海峡，进入亚洲，开始了事实上著名的亚历山大远征。踏上小亚西亚，亚历山大遇到最强的敌人就是波斯国王——大流士三世。公元前333年，亚历山大在伊苏斯击败大流士三世，并于次年入侵腓尼基，攻占推罗。之后他又率军南进，入侵埃及，并被当地祭司称为埃及的法老，并建立亚历山大城。
公元前331年，亚历山大继续东进，在高加米拉之战中击败大流士三世。大流士三世在逃亡过程中被他的总督所杀害，此事象征着波斯帝国的灭亡。但是亚历山大的征服活动并没有停止，在公元前327年，他开始入侵印度，此时的印度仍没有形成统一国家，而是处于土邦分裂状态，亚历山大软硬兼施，进展很顺利。
不过，征服活动并没有延续多长时间。公元前326年在部下的反对之下，亚历山大开始撤退，并于公元前325年回到巴比伦。不过即使如此，此次东征的结果不言而喻。在亚历山大出发时，他还仅仅是马其顿国王以及希腊的霸主。但经过10年的征服，他已经是一个横跨欧亚非三大洲的大帝国的国王，印度河流域、尼罗河流域皆可以看到他的影响。
亚历山大帝国是一个多民族国家，除了希腊人以外还有波斯人，印度人，埃及人等多个民族。这些族群在历史、文化、意识形态上皆与希腊人不同，怎样统治这个大帝国成为亚历山大要思考的内容。
对于这个问题的答案，亚历山大回答案很简单：在各地分别按照当地传统进行统治，而不是将他们完全整合进希腊的政治结构之中。等他入侵亚洲时，每到一地他都会自认为是原来统治者的继承人，而非外来侵略者。亚历山大在亚洲会按照东方的习俗，遵守威严的东方礼节，穿当地君主的服装，并让人们匍匐行礼，这在希腊是从没有出现过的。
在埃及，亚历山大则实行宗教宽容政策。他拜谒埃及人信奉的阿蒙神，并为女神伊西斯建庙。同时他按照当地祭司的说法，成为埃及的法老。而在巴比伦地区，他则向当地的主持人马多克献祭，并重建被波斯人摧毁的神庙。他并没有强行推行希腊人的神，而是在不同地方推崇不同的神，因此，不会被征服地区的民众的情绪反弹。
对于各地贵族，亚历山大也以拉拢为主。在大流士三世被手下的总督杀死之后，亚历山大以为大流士三世复仇为名杀死那位总督，可见他自认的身份是大流士三世的继承者，要杀死弑君者，而不是自认为波斯的征服者，此举引起了波斯贵族的好感。
除此之外，亚历山大还鼓励希腊人与各地贵族女性结婚，他自己就在政府中亚时与当地贵族女子克罗珊结婚。这项政策的目的是扩大统治基础，令更多贵族能加入到以希腊人为首的统治阶级之中，以此保证政治稳定。
正是在以上一系列政策之下，亚历山大帝国才没有因为各地的起义而崩溃，而是在其病死之后被部下所瓜分。而且被瓜分后的帝国仍然延续了亚历山大时期的政策，继业者国家们没有被推翻，而是使得被统治民族继续希腊化，希腊文化得以大肆扩张。
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