【述评】从儿童晕厥诊疗实践看我国儿科心血管疾病个体化诊治的发展

作者：廖莹 杜军保

晕厥是儿童时期的常见急症，有20%～30%的学龄期至青春期儿童至少经历过1次晕厥^[1]。晕厥危害患儿身心健康甚至潜伏猝死的风险；也造成家庭和社会的负担，因此进一步规范儿童晕厥的诊治对患儿、家庭及社会都具有极其重要的意义。我国儿童晕厥的系统研究已持续近20年，在其诊断和治疗方面都取得了系列成果，获得国内外同行肯定。晕厥的机制复杂，患儿的临床表现和治疗反应都呈现出多样化和非均一性，故在共性诊治策略逐渐完善的基础上，近几年的临床研究逐渐体现出'个体化'的趋势。本质上讲，个体化诊疗就是尽量为患儿制定精确而有针对性的诊治方案，这种为患儿'量体裁衣'的医疗理念已经在我国儿童晕厥的研究中得到重视和实践，并有待继续发展。

一、儿童晕厥诊断中的'个体化'

目前已知的儿童晕厥病因主要包括自主神经介导性晕厥(neurally mediated syncope, NMS)和心源性晕厥，其中以NMS最为常见，占70%～80%，心源性晕厥仅占2%～3%^[2]。在NMS中以血管迷走性晕厥(vasovagal syncope, VVS)和体位性心动过速综合征(postural tachycardia syndrome, POTS)为较主要的类型^[3]。详细病史询问和体格检查始终是临床诊疗的根本，可提供初步的诊断印象，但是其依赖个人经验，易掺杂主观因素，故引入可量化的生物标志物以及基因检测以协助诊断成为发展趋势。

1．VVS和POTS的鉴别：

二者在临床症状上有诸多类似之处，但治疗原则有所不同，故需进行鉴别。Stewart^[4]曾总结二者症状的区别：VVS以丛集发作性晕厥为主，发作间期并无不适；而POTS患儿常以持续头晕、胸闷、疲乏为主要表现，晕厥并非必要表现。因对症状的评估源于患儿的主观感受及接诊医生的个人判断能力，其准确性及应用价值偏低。直立倾斜试验(head-up tilt test，HUTT)中二者有不同的血流动力学反应，但有时上述指标并非典型，且该试验容易出现风险。由此出现了生物标志物协助鉴别VVS与POTS的研究。相对于VVS而言，POTS作为一种综合征其发病机制较VVS更为多元化^[5]，如相对容量不足、自主神经病、外周血管张力调节机制失衡、高肾上腺素水平等机制，为生物标志物的选择提供方向。2012年，Zhang等^[6]选择具有舒张血管效应的气体信号分子硫化氢(H₂S)作为研究靶点，发现POTS患儿血浆H₂S水平显著高于VVS患儿，以血浆H₂S含量在98 μmol/L为界值鉴别二者时，鉴别诊断的敏感度和特异度分别为90%和80%。虽然血浆H₂S的检测尚未广泛应用于临床，但诊断界值的提出使VVS和POTS的鉴别向'精准'迈进，有重要的启示作用。次年Guven等^[7]发现VVS患儿体内铁负荷偏低，李佳蔚等^[8]随即研究发现血清铁对于VVS及POTS的鉴别价值。然而必须指出，临床症状、HUTT结果及生物标志物三者之一都不能完全实现VVS与POTS的鉴别，因此综合三者提出VVS及POTS的鉴别诊断流程是未来的趋势。另一方面，发掘无创、稳定、廉价的生物标志物检测手段也是推进个体化诊断治疗的重要步骤。

2．NMS与心源性晕厥的鉴别诊断：

心源性晕厥是儿童晕厥的少见病因，但猝死风险极高，其与NMS的鉴别尤为重要。Zhang等^[9]研究发现，病史中晕厥由运动诱发及伴有二便失禁对心源性晕厥最具提示意义，心电图异常是重要提示，为二者的鉴别提供了循证依据。金红芳等^[10]及Yang等^[11]分别提出了改良Calgary评分可用于鉴别心源性晕厥和VVS以及POTS。另外，部分心源性晕厥的病因已经可以通过相应致病基因的检测协助诊断。如先天性长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速等。在临床工作中开展基因检测，不仅能帮助证实典型病例的临床诊断，还可为非典型病例提供可参考的诊断依据，提高临床医生对相应疾病的认识。

二、儿童晕厥治疗中的'个体化'

治疗中的个体化实际上是要在明确诊断后对患儿恰当分组，即所谓'对症下药'。而关键的分组依据就是疗效预测指标。近年来儿童晕厥尤其是NMS的个体化治疗研究主要集中于疗效预测研究。

1．NMS的治疗：

目前我国儿童NMS的治疗方案基本以健康教育及功能锻炼为基础，另外可选择口服补液盐、美托洛尔及盐酸米多君作为药物治疗，但是尚没有统一的临床治疗指南。针对儿童NMS的治疗研究主要经历了3个阶段，第1阶段是用随机对照试验及Meta分析评估药物的有效性，第2阶段是通过Kaplan-Meier曲线比较各种药物的疗效。而单一治疗时最高有效率仅能达到60%～70%，这说明患儿可能因其本身的特点而对不同治疗呈现个体化的反应。故第3阶段以寻找可靠的疗效预测指标来制定个体化的治疗方案为目标。(1)VVS的疗效预测研究：2007年张清友等^[12]发现VVS患儿在HUTT中的心率变化可能作为选择性β₁受体阻断剂美托洛尔治疗VVS的效果预测指标，这个研究开创了NMS效果预测研究的先河。VVS为发作性病程，发作间期能获得的特异性指标有限，而HUTT模拟了VVS患儿发病过程，不断精细的血流动力学监测手段可为VVS提供有价值的效果预测指标。(2)POTS的疗效预测研究：POTS的发病机制是多方面的，个体化治疗对POTS的必要性更为突出。而疗效预测指标的选择也是基于POTS的各种机制。如口服补液盐治疗是针对相对容量不足的发病机制，故反应容量负荷的24 h尿钠水平成为疗效预测指标^[13]，该指标易于获得、无创伤、便于推广。肾上腺髓质素是重要的舒张血管物质，而盐酸米多君可以改善POTS患儿外周血管收缩障碍的情况，Zhang等^[14]的研究发现反映肾上腺髓质素水平的稳定片段肾上腺髓质素前体中段肽(MR-proADM)可作为盐酸米多君治疗POTS的效果预测指标。上述两篇文章受到了国际广泛关注，肯定了对POTS疗效预测研究的意义，随之而来的是此类预测研究如雨后春笋。针对高肾上腺素水平的机制，发现立位去甲肾上腺素水平增高可作为预测美托洛尔治疗有效的指标^[15]；针对血管张力调节机制失衡，提出了反映血管舒张功能的血浆指标和肽素^[16]。预测治疗有效的敏感度均在70%～90%。已有POTS的治疗流程建议发表^[17]，有待在临床实践中进一步检验校准。

2．心源性晕厥的个体化治疗：

心源性晕厥病因的精确诊断是个体化精确治疗的前提。以LQTS为例，包括Romano-Ward综合征和Jervell and Lange-Nielsen综合征，前者已发现15种基因突变(LQT1～15)，后者发现了2型(JNL1、2)，其中以LQT1～3最为常见^[18]，由于LQT1和LQT2致病基因涉及钾通道，而LQT3涉及钠通道，故治疗药物选择不同，应尽量精确诊断。目前已发现LQT1、2、3在发病诱因、心脏事件的发生率和心电图表现上各有特点，但临床表现与基因诊断的符合率并非100%，有些患儿甚至QT间期正常，故基因检测是决定LQTS患儿治疗方案和预后的必要手段^[19]。心源性晕厥涉及疾病广泛，但由于发病率较低，资料累积周期长，儿童病例更是有限，为系统研究带来困难，建立多中心协作网络将有助于加快研究的步伐。

生命科学如此纷繁复杂，要做到精准打击疾病，人类还有很长的路要走。但对疾病的认识越来越细致入微，对疾病的诊疗方案越来越精细准确，减少过度医疗、提高临床医疗水平是我们应该追求的方向。近些年，儿童晕厥的诊断和治疗上逐渐细化、深入，相应研究在以传统的病因分布、发病机制、诊断流程和治疗随访为主要方向的基础上已经踏上了个体化诊治的新历程。期待这样的研究理念和方式能带来更多启示，逐步实现儿童疾病的精确诊断和个体化治疗，为更多患儿带来福音。

参考文献（略）