新一代ADC药物多瘤种开花，为晚期实体瘤患者带来生存希望

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新一代ADC药物化身有力治疗“武器”，针对多种恶性肿瘤疗效显著。

抗体药物偶联物（ADC）是一类由高活性载药和抗体通过连接子偶联而成的新型抗肿瘤复合物，能将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞，相比传统化疗和单克隆抗体，有效扩大了治疗窗。ADC药物最早在血液肿瘤领域兴起，并且已经取得了较多治疗突破。

近年来，ADC药物在实体瘤治疗领域的发展同样风生水起，诸如T-DM1、Enfortumab Vedotin、Sacituzumab Govitecan、DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）等药物均已获批上市，还有很多药物处于在研阶段。其中，由第一三共基于其DXd-ADC平台研发的两款新一代ADC药物DS-8201和DS-1062（Datopotamab Deruxtecan），分别靶向HER2和滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），在包括乳腺癌、肺癌、胃癌等实体瘤领域的治疗进展都走在ADC药物竞争赛道的较前列，目前DS-8201已经获得乳腺癌和胃癌领域的适应证，并已被国际指南列为标准治疗推荐，其独特属性和重磅研究进展一直是领域关注的重点方向。本文特对DS-8201和DS-1062的相关机制以及在不同实体瘤中的研究进展进行梳理，以飨读者。

DS-8201靶向HER2，突破性进展为乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌患者带来生存希望

DS-8201的机制特点

DS-8201是一种HER2靶向ADC药物，HER2受体在肿瘤细胞的生长、增殖等过程中起到了关键作用。约15%-20%的乳腺癌存在HER2扩增和过表达，并且约15%-20%的晚期胃癌和胃食管交界癌（GC/GEJ）、约4%的非小细胞肺癌（NSCLC）、约2%-5%的结直肠癌（CRC）、5%-20%的胆道肿瘤以及高达60%的涎腺导管癌（SDC）中也报告了HER2扩增和过表达^[1]。

DS-8201由曲妥珠单抗和载药拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子偶联而成。DS-8201还保留了曲妥珠单抗的活性，能阻断HER2信号传导，并发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。不仅如此，DS-8201与HER2受体结合后，经内化进入肿瘤细胞，并在溶酶体特异性蛋白酶的作用下，裂解连接子释放出DXd，通过抑制拓扑异构酶I，引起DNA损伤，发挥细胞毒杀伤作用。同时，DXd具有较好的膜穿透性，所以还可以渗透至临近肿瘤细胞发挥强效旁观者效应。基于此，DS-8201针对多种HER2阳性或者低表达肿瘤细胞都具有显著活性^[1]。

乳腺癌研究进展

基于I期研究DS8201-A-J101的阳性结果^[2,3]，开展了II期DESTINY-Breast01试验（NCT03248492），在既往接受过≥2种抗HER2药物（包括T-DM1）治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估了DS-8201的活性^[4]。中位随访11.0个月（数据截止日期：2019年8月）后，确认的ORR为60.9%，确认的DCR为97.3%。中位PFS为16.4个月。尽管未达到中位OS，但估计的6个月的OS率为93.9%，12个月的OS率为86.2%。基于此，2019年12月20日，FDA加速批准DS-8201用于治疗既往在转移性背景下接受过≥2种基于抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者^[5]。

年2020SABCS会议披露的数据显示^[6]，截止到年20206月8日，中位随访时间为20.5个月，20.1%的患者仍在接受治疗，确认的ORR高达61.4%，中位缓解持续时间（DOR）长达20.8个月，DCR高达97.3%，更新的中位PFS长达19.4个月。安全性数据与既往报道一致。21年20ESMO大会再次更新了该研究数据^[7]，ORR为62%（95%CI 54.5%-69.0%），中位OS长达29.1个月（95% CI 24.6-36.1）。

DESTINY-Breast03研究^[8]作为DS-8201的首个随机对照、III期临床试验，旨在评估DS-8201对比T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，研究入组了61%帕妥珠单抗经治和22%脑转移患者，ESMO大会和NEJM同时公布该研究成果，数据显示，截止21年205月数据分析时，DS-8201组中位随访16个月，T-DM1组中位随访15个月，基于主要终点盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS，DS-8201组仍未达到，而T-DM1的中位PFS仅为6.8个月，DS-8201相比T-DM1，降低患者疾病进展和死亡风险达72%[HR=0.2840, 95% CI 0.2165-0.3727，P=7.8×10^-22。次要终点研究者评估的PFS，DS-8201组和T-DM1组分别为：25.1个月和7.2个月（HR=0.27，95% CI 0.20-0.35，P=6.5×10^-24）。总体而言，DS-8201显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。DS-8201组12个月的OS率为94.1%，T-DM1组则为85.9%，相对死亡风险下降44% （HR=0.56，0.36-0.86；P=0.007172）。由于随访时间短，OS的事件数太少，两组之间的P值未达到预设值，但DS-8201具有明显的OS获益趋势。另外，DS-8201组ORR高达79.7%，以高达两倍之多的优势超越了T-DM1组的34.2%，优势十分明显。基于这项研究，ESMO晚期乳腺癌诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识（ABC6）、2022年V2版NCCN乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗优选方案。

刚刚过去的21年20SABCS大会公布了该研究的亚组数据^[9]。结果表明，在基线合并脑转移患者中（n=82），DS-8201组的中位PFS为15.0个月（95%CI 12.5-22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI 2.8-5.8）（HR=0.25；95%CI 0.31-0.45），DS-8201和T-DM1的ORR分别为67.4%和20.5%。数据截止时，在基线合并脑转移患者中，DS-8201组中48.8%的患者（21/43）发生疾病进展，T-DM1组则高达69.2%（27/39）。并且，安全性和耐受性均较好。研究没有出现4级或5级ILD/肺炎事件，且亚洲（10.9%）与非亚洲人群（10.0%）在ILD/肺炎发生率之间没有区别。

胃癌研究进展

I期研究DS8201-A-J101初步证实了DS-8201治疗HER2阳性GC/GEJ患者的抗肿瘤活性^[10]。随机II期试验DESTINY-Gastric01在既往至少接受过2种治疗（包括曲妥珠单抗）后疾病进展的HER2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者中评估了DS-8201与化疗的疗效与安全性（NCT03329690）^[11]。患者以2:1的比例随机接受DS-8201 6.4 mg/kg每3周一次（n=125）或医生选择的化疗（n=62；55例接受伊立替康，7例接受紫杉醇）。

年2020ASCO大会公布的更新结果显示（数据截止日期：2019年11月8日）^[12]：DS-8201组与化疗组确认的ORR分别为42.9%和12.5%，DCR分别为85.7%和62.5%；中位DOR分别为11.3和3.9个月；中位PFS分别为5.6和3.5个月。且DS-8201能显著延长中位OS（12.5 vs.8.4），12个月的OS率高达52.1%，化疗组仅为28.9%。基于此，21年201月15日，FDA批准DS-8201用于既往接受过基于曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性GC/GEJ成人患者。

此外，研究者在两个HER2低表达胃癌探索性队列中评价了DS-8201的疗效，包括IHC 2 +/ISH-（队列1，n=20）或IHC 1 +（队列2，n=24）患者^[13]。在队列1中，确认的ORR为26.3%，确认的DCR为89.5%。中位PFS为4.4个月，中位OS为7.8个月，12个月OS率为40.0%。队列2中确认的ORR为9.5%，确认的DCR为71.4%。中位PFS为2.8个月，中位OS为8.5个月，12个月OS率为25.7%。

非小细胞肺癌研究进展

II期篮子试验（NCT02675829）曾证实T-DM1在ERBB2扩增或突变的肺癌患者中具有临床活性。并且已在肺肿瘤小鼠模型中证实DS-8201的疗效优于T-DM1。DESTINY-Lung01试验是一项正在进行的DS-8201治疗HER2过表达或HER2激活突变的非鳞状NSCLC患者的II期研究（NCT03505710）。该试验的初步数据表明，在HER2突变患者中具有较高的ORR和持久缓解（n=42）^[14]。中位随访8.0个月（数据截止日期：2019年11月25日）后，中位治疗持续时间为7.75个月。确认的ORR为61.9%，未达到中位DOR，DCR为90.5%。估计的中位PFS长达14.0个月（95%CI 6.4-14.0）。基于此，FDA授予DS-8201突破性药物资格，用于铂类药物治疗中或治疗后出现病情进展的HER2阳性转移性NSCLC患者。

结直肠癌研究进展

一项DS-8201治疗既往接受≥2种全身治疗方案后进展的HER2表达转移性CRC患者的II期研究（DESTINY-CRC01，NCT03384940）中，根据HER2表达水平将患者细分为3个队列（A：HER2 IHC 3 + 或IHC 2+/ISH +；B：IHC 2 +/ISH-；C：IHC 1+）。初步数据显示，DS-8201在78例经多线治疗的HER2阳性CRC患者队列中具有显著活性（队列A，n=53；队列B，n=7；队列C，n=18）^[15]。

数据截止日期（2019年8月9日），中位治疗持续时间为3.5个月（95%CI 2.1-4.3）。队列A中确认的ORR为45.3%（95%CI 31.6-59.6%）；未达到中位DOR（95%CI 4.2个月-NE）。DCR为83.0%（95%CI 70.2-91.9%）；中位PFS为6.9个月（95%CI 4.1-NE）；未达到中位OS。在队列B或C中未观察到缓解。

DS-1062靶向Trop-2，突破性进展为三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌患者带来生存希望

DS-1062的机制特点

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在包括乳腺癌、NSCLC等多种实体瘤中高表达。三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中恶性程度最高的一种类型，Trop-2能在高达95%的三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，在转移性TNBC（mTNBC）中的表达也高达88%^[16]。在NSCLC中，高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中也能观察到Trop-2表达。Trop-2与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭性有关，其过表达提示不良预后^[17]。

DS-1062是一种新型的Trop-2靶向ADC，由重组人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体Datopotamab、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）和可裂解的四肽连接子构成。Dato-DXd能特异性与Trop-2结合，经内化后进入肿瘤细胞，在细胞内转运至溶酶体并释放DXd，从而诱导肿瘤细胞DNA损伤和凋亡。Dato-DXd在几种表达Trop-2的异种移植物肿瘤模型（包括NSCLC）中均显示出强大的抗肿瘤活性，并且安全性可接受。提示DS-1062可能是表达Trop-2肿瘤患者极具临床价值的治疗选择^[18]。

三阴性乳腺癌研究进展

TROPION-PanTumor01临床试验旨在评估DS-1062在标准治疗难治或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤（包括TNBC和NSCLC）患者中的安全性、耐受性和初步有效性。21年20ESMO乳腺癌大会公布了该研究mTNBC队列的成果^[19]。截至21年201月8日，24例患者接受≥1剂量的DS-1062治疗[6mg/kg，n=22；8 mg/kg，n=2（在6mg/kg剂量选择前处理）]，其中18（75%）例仍然服用标准治疗，6（25%）例因疾病进展（PD）停药。71%的患者接受≥3个既往治疗方案。既往治疗为紫杉类药物（83%）、铂为基础的标准治疗（50%）、免疫治疗（33%）和SG（8%）。在21例接受DS-1062 [6mg/kg（n=19）或8mg/kg（n=2）]治疗的可评估患者中，通过BICR评估的ORR高达43%。DCR高达95%。21年20SABCS更新了该研究队列结果^[20]，BICR评估的ORR为34%，而基线时病灶可评估且未经基于拓扑异构酶I抑制剂的ADC药物治疗的患者的ORR高达52%。

非小细胞肺癌研究进展

上述研究队列中，在159例接受不同剂量DS-1062的晚期或转移性NSCLC患者中观察到的ORR为21%-25%。在可评价的3种DS-1062用药剂量下，观察到的DCR为67%-80%，中位PFS为4.3个月-8.2个月。年2020ESMO公布的亚组分析表明，在34例驱动基因异常的NSCLC患者中，ORR高达35%。中位随访13.4个月时，中位DOR为9.5个月。即使在接受奥希替尼治疗后，EGFR外显子19缺失和L858R突变患者对DS-1062仍有治疗反应^[17]。并且，21年20世界肺癌大会（WCLC）^[21]公布了推荐剂量6mg/kg组的ORR高达28%，中位DOR长达10.5个月，40%的患者疾病稳定。

图1. DS-8201和DS-1062正在进行的III期临床试验

DS-8201和DS-1062同属于采用DXd-ADC平台技术的新型ADC药物，具有强效的抗肿瘤活性，系列II/III研究进展正在不断验证其针对多种晚期实体瘤的良好疗效。在人类与恶性肿瘤不断抗争的征程中，DS-8201和DS-1062为代表的ADC药物将化身攻克癌症的有力治疗“武器”，为晚期实体瘤患者创造更多生存希望。

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