结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是中国最常见的恶性肿瘤之一，居中国常见癌症的第六位和肿瘤相关死亡的第五位[1]。肝转移是结直肠癌最常见的 转移模式，也是治疗失败的主要原因。据文献报道，15%～20%患者在初诊时就有肝转移，而另有20%～ 25%在原发肿瘤治疗后出现肝转移[2]。对于仅有肝转移的结直肠癌患者，手术是获得长期生存的主要治疗方式。文献报道肝切除术后的5年生存率为 25%～60%，而10年生存率可达22%～26%[3]。尽可能地切除肝转移病灶成为结直肠癌肝转移患者的主要治疗策略。然而，仅25%患者初始可切除[4]，且切除后近70%以上患者会出现肝内或肝外复发转移。因此，如何使更多患者从初始不可手术转化为可手术切除，及如何减少术后复发是改善结直肠癌肝转移患者生存的关键所在。
肝动脉灌注（hepatic arterial infusion，HAI）化疗是通过植入泵将化疗药物长时间、稳定地泵入肝动脉的一种的治疗策略，其在肠癌肝转移治疗中的作用受到关注。本文对HAI在肠癌肝转移的转化化疗、肝切除术后辅助治疗及肠癌根治性切除术后的肝转移预防方面做一综述。
1 HAI化疗的原理、常用药物及不良反应肠癌肝转移瘤与正常肝脏组织供血方式的不同 为HAI化疗治疗肝转移创造了机会。在正常肝组织 中75%～80%的血供来自于门静脉，仅20%～25%的 血供来自于肝动脉，而对于直径>0.5 cm的肝脏肿瘤，其血供则主要来源于肝动脉[5]。所以通过HAI泵的 方式将化疗药物长时间泵入肝动脉，可极大提高肿 瘤组织中化疗药物的浓度。目前临床上用于HAI的 化疗药物有氟尿苷（FUDR）[6]、5-氟尿嘧啶[7, 8, 9]、吡柔 比星[10]、奥沙利铂[9, 11, 12]等。其中多数为短半衰期的 药物，且主要在肝脏中代谢，这可以最大程度地降低 外周血的药物浓度，从而降低化疗不良反应[13]。氟尿 苷（FUDR）以其独特的药代动力学优势，成为最早也 是最常应用于HAI的化疗药物，其94%～99％可以通 过首过效应经过肝脏代谢，通过HAI的方式所测得 肿瘤组织中的浓度为通过门静脉灌注方式的15倍 多[14]。然而氟尿嘧啶类药物HAI易引起脉管内皮损 伤，使硬化性胆管炎、肝动脉闭塞的发生率增高。 Barnett等[15]回顾了101项HAI相关研究，汇总4 580 例HAI患者，报道肝动脉闭塞的发生率约为6%，化疗 性肝炎的发生率约为19%，导管内血栓的发生率约为 5%，且以FUDR为主的HAI治疗中化疗性肝炎、硬化 性胆管炎等的发生率较其他化疗药物相对增多。在 加用贝伐单抗的全身化疗后，疗效并无明显提高，但 高胆红素血症的发生率会进一步增加[8, 16]。多项研 究表明将地塞米松与化疗药物同时从肝动脉中进行 灌注，可有效预防和降低肝动脉闭塞、狭窄、硬化性 胆管炎等的发生率[17, 18, 19, 20, 21, 22]。目前，在有经验的可进行多 学科团队合作的中心，经过有效的预防措施，HAI治 疗的不良反应发生率低，使得其成为肠癌肝转移的 一项重要治疗手段[15, 22, 23]。
2 HAI化疗在不可切除肝转移化疗中的应用对于初始不可切除的肝转移患者，初始治疗通 常选择全身化疗。多项临床研究证实化疗有可能使 肠癌肝转移患者的肝转移瘤缩小、降期，从而使不可 切除的肝转移患者获得手术切除机会。但目前转化 率较高的几种方案亦显示出不足之处，“FOLFIRI NOX”三药方案的不良反应和靶向药物的人群选择 性、昂贵的治疗费用都极大地限制了其在中国结直 肠癌患者中的广泛应用。
由于HAI可以使肝转移瘤局部获得较高的药物浓 度，因此可获得比全身化疗更高的有效率。在初始不可切除肠癌肝转移的Ⅲ期随机对照研究CALGB-9481 中，以FUDR为基础的HAI方案对比FU/LV全身化疗可 带来明显的生存获益，其有效率分别为47％和24％，中 位总生存时间（overall survival，OS）分别为24.4个月和 20.0个月，肝内病灶的无疾病进展时间（progression free survival，DFS）在HAI组显著延长（9.8个月vs.7.3个月），但肝外病灶的无疾病进展时间在HAI组明显缩短（7.7 个月vs. 14.8个月）[20]。Mocellin等[24]对比较HAI和全身 化疗疗效的10项随机对照临床研究进行了Meta分析，共纳入1 277例不可切除的结直肠癌肝转移患者，其中 大部分HAI药物以FUDR为基础，全身化疗以FU为基 础的方案为主。结果显示，HAI和全身化疗的肿瘤缓解 率分别为42.9%和18.4%（RR=2.26，P < 0.0001），但两组 的死亡风险无统计学差异（HR=0.90，P=0.24）。以上研 究显示，肝动脉灌注化疗与全身单药化疗相比，能明显 缩小肝转移灶，但对肝外转移的控制欠佳。
上世纪90年代以后，伊立替康、奥沙利铂等新型 化疗药物相继被批准用于转移性结直肠癌的治疗，而FU的单药全身化疗也逐渐被FOLFOX和FOLFIRI 等联合化疗方案所替代。由于HAI的全身不良反应 小以及肝外控制欠佳，近年来人们尝试采用HAI联合 全身化疗，多个I期研究显示HAI联合CPT-11、奥沙 利铂单药或两药方案，患者不良反应可以耐受，且可 取得较高的客观有效率。Kemeny等[18]开展了FUDR HAI联合L-OHP/CPT-11全身化疗治疗不可切除的 结直肠癌肝转移的Ⅰ期临床研究，共纳入49例患者，结果92%患者获得了完全缓解或部分缓解，转化率高 达47%。对于既往未接受过化疗的患者，有57%转化 为可手术切除，且不良反应可以耐受。Shi等[25]对54 例不可切除的肠癌肝转移患者行FUDR HAI联合全 身XELOX方案化疗，结果38例（70.4%）患者的病灶 转化为可切除，而毒性可耐受。本课题组对HAI FU DR联合mFOLFOX6双周方案全身化疗治疗中国初 始不可切除的结直肠癌肝转移患者的疗效、安全性以 及FUDR的最大耐受剂量进行了初步研究[6]。共入组 35例患者，其中14例患者存在肝外转移灶。研究结 果推荐FUDR 0.12 mg/kg/d为中国患者合适的治疗剂 量。在全部患者中，总有效率为68.6%（24/34），肝外 病灶有效率为14.3%，肝外疾病控制率为100%，提示 此种联合方案不良反应可耐受，并初步显示出较高的肝脏有效率和肝外疾病控制率。
即使在先前已接受过全身化疗的不可切除肠癌 肝转移患者中，也有部分可从二线或以上的HAI化疗 中获益。一项法国的前瞻性研究结果显示对既往接 受过FOLFOX或FOLFIRI全身化疗失败的44位患者 以奥沙利铂（100 mg/m2）HAI联合全身5-FU LV方案 化疗可获得高达62%的有效率[11]。在Gallagher等[26] 报道的一项回顾性研究中，39例多次化疗失败（接受 过奥沙利铂化疗）的不可切除结直肠癌肝转移患者 在接受HAI FUDR/地塞米松联合CPT-11全身化疗 后，有效率高达44%，中位总生存时间达20个月，且 其中18%的患者后续接受了进一步的手术或射频治疗。
3 HAI化疗在结直肠癌肝转移切除术后治疗中的应用肝切除术后大部分复发发生在肝脏，因此，学者 们尝试对肝切除术后的患者进行HAI化疗。有5项 前瞻性研究对比了肝切除术后患者进行HAI和单纯 手术的疗效[27, 28, 29, 30, 31]。其中ECOG将109例患者随机分至 术后FUDR HAI联合全身化疗（5-FU）组或单纯手术 组。所有患者仅有1至3个可切除肝转移灶，虽然最 终仅75例患者入组，结果显示HAI联合全身化疗组 和单纯手术组4年DFS率分别为46%和25%（P= 0.04）[28]，证明了HAI可以延长至复发时间及预防肝 内复发。德国Lorenz等[29]则报道了另一项阴性结果 研究。在此项研究中，患者随机接受5-FU/FA肝动 脉灌注化疗或者单纯手术。中期分析时两组中位生 存分别为34.5 个月（治疗组）和40.8 个月（对照组） （P=0.151 9），DFS分别为14.2个月（治疗组）和13.7 个月（对照组）。63%患者出现3～4度不良反应，大部分为黏膜炎和恶心。结果提示5-FU/FAHAI辅助 化疗预期改善50%生存的可能性仅为5%，因而提前 终止入组。
另有2项研究比较了肝切除术后HAI联合全身 化疗对比单纯全身化疗的疗效。其中，来自纪念斯 隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan ketteringCancer Center，MSKCC）的研究将术后患者随机分至6个月 FUDR/DXM HAI 联合FU/LV化疗组（n=74）或FU/LV 全身化疗组（n=82）[32]，结果显示2年生存率分别为 86%和72%（P=0.03）。10年生存率分别为41%和 27.2%（P=0.10）。两组PFS分别为31.3个月和17.2个 月（P=0.02）。亚组分析显示CRS得分较高（3～5分） 的患者更能从HAI联合全身化疗中获益，其中位总生 存为60个月，而对照组仅38.3个月。有报道一项肝 切除术后HAI免疫化疗联合全身化疗组（A组：n=62） 对比全身免疫化疗组（B组：n=60）的研究。其中，A 组所用的全身化疗剂量为B组的一半。两组2年DFS 率差异有统计学意义（52% vs. 34%；P < 0.002），5年生 存率分别为73%和60%（P=0.05）；两组3～4度肝脏 毒性反应相似，但是在全身免疫化疗组（B组）中非肝 脏毒性反应（如中性粒细胞减少和腹泻）更常见[35]。
结直肠癌的生物学行为及供血特征决定了肝脏为其最易发生转移的部位，即便是早中期结直肠癌行根治性手术后，也有20%～25%的患者将发生肝转移[2]。降低早中期结直肠癌术后肝转移的复发率可在一定程度上改善患者的生存获益。Sadahiro等[34] 将Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者随机分入结直肠癌根治术前5-Fu HAI组及对照组，结果显示两组的总生存HR为0.37（P=0.009），肝脏无复发生存的HR为0.38（P=0.0005），HAI辅助化疗显著地预防了肝转移的发生并提高了生存获益。Xu等[35]在Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌中开展术前应用HAI及区域动脉（如回结肠动脉、肠系膜下动脉）灌注辅助化疗（PHRAC组）对比单纯手术（对照组）的研究，结果显示在Ⅲ期结直肠癌中，PHRAC组较对照组发生肝转移的时间明显延长[（16±3）个月vs.（8±1）个月，P=0.01]，且肝转移的发生率、3年DFS率、3年OS率及中位生存时间均有所提高。然而在Ⅱ期结直肠癌中，PHRAC组并无明显优势。这说明应用PHRAC可在一定程度上降低早中期结直肠癌（至少Ⅲ期结直肠癌）患者的异时性肝转移的发生率，进而转化为生存获益。在此基础上，该课题组进一步开展了PHRAC对比单纯辅助化疗的研究，其初步的阳性结果已于今年的ASCO GI会议上报告，但仍需要后续的随访结果，亦需要更多的试验进一步证实。
4 展望肝转移是晚期结直肠癌患者常见的转移方式及治疗关键，相对于全身化疗，HAI化疗可使肝脏病灶的局部药物浓度明显升高，而全身反应相对较低，其联合全身化疗在结直肠癌肝转移的转化化疗、肝切除术后的辅助化疗，甚至早中期结直肠癌的肝转移预防性化疗方面都显示出较好的应用前景。然而这一手段并未得到学者的广泛认可，原因包括既往的研究年代久远，多为小样本，患者临床特征各不相同，且大多数试验仅仅显示DFS差异有统计学意义，另外，许多研究缺乏随机化也使得结果难以解读。因此在未来，亟待设计合理的大型随机对照临床研究进一步证实。目前，本课题组在国内外研究及先前Ⅰ期临床试验的基础上正在进一步开展全身化疗联合FUDR HAI对比单纯全身化疗治疗初始不可切除结直肠癌肝转移患者的随机对照临床研究（NCT02102789），其结果将有望回答对既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者行HAI FUDR联合全身化疗较全身化疗的有效性和安全性。
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