步态障碍为影响老年人生活质量重要因素之一。结合1例临床主要表现为缓慢进展性冻结步态（freezing of gait）的老年患者的临床资料，阐述原发进行性冻结步态（primary progressive freezing gait，PPFG）的临床表现、诊断、发病机制和治疗的认识现状。
[病例资料]
患者男性，73岁。因“右下肢启步困难2年6个月”于2013年9月就诊于南京医科大学附属南神经内科门诊。
现病史 患者于2011年初感到右下肢“疼痛样”不适，且有不听使唤感，特别是开始启步时不能随意抬起右腿，如同右脚粘吸在地面上，需数秒后才能启动；一旦启步，可如常行走。予以“森福罗”治疗后，感到右下肢启步困难加重，启动时间延长，甚至不能行走。停药后，自觉症状减轻。多次分别以多巴丝肼片、卡左双多巴控释片、吡贝地尔缓释片或盐酸普拉克索片等药物治疗，症状继续加重，甚至多次因启步不能而跌倒。至2012年6月后，停用各种药物，仍明显右下肢启步困难，并感觉在情绪紧张、拥挤人群、通道狭窄等情况时更难启步。患者用线绳栓在右脚提拉右腿，自觉牵提右腿有助于启步。至2013年上半年，患者感到右下肢起步困难较前有所加重，每次启步均会发生，稍有紧张或环境变化就影响启步。但患者仍坚持日常活动，自觉一旦启步可基本正常行走，而家人认为不如以前稳定。患者自觉上肢活动、写字等动作正常，记忆力正常，与他人交流、讨论事情如常。时有小便困难或不能控制，前往泌尿科就诊，B超检查示前列腺肥大，服用非那雄胺片可明显改善小便困难。
既往史 患者约50岁时被诊断为2型糖尿病，一直口服格列齐特缓释片，血糖控制在7-8 mmol·L-1。约53岁时诊断患有高血压病，近2年服用厄贝沙坦、硝苯地平，血压稳定在130-140/80-90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。
体格检查 意识清，立卧位血压均为135/85 mmHg，心率 86次/分、律齐，呼吸正常。言语清晰，语速、语句正常，问答切提，时间、人物、地点定向正常、敏捷，计算力正常，简易智能状态检查量表评分27分。眼球运动正常，瞳孔等大等圆、约2.5 mm，光反射正常。面部对称，表情自如，伸舌居中。全身深浅感觉检查对称正常，四肢肌力肌张力对称正常，腱反射对称活跃。双侧Hoffmann征(+)，双侧Babinski征(-)。双手指鼻试验准确，Romberg征(-)。从坐位起立动作稍慢，右腿启步极困难，犹豫5-10 s才可启动，拉动右腿栓绳或拍打右腿可助启动步伐；行走步态小碎，躯干稍前倾，类似轻度慌张步态；行走方向转弯时可再致启步困难。嘱患者试验性服用多巴丝肼250-1000 mg·d-1，口服1周，仍再致症状加重而停用。
影像学检查 就诊期间2次头颅MRI检查均显示双侧大脑半球白质、侧脑室周围少量点状T2高信号灶。2013年10月行99mTc-TRODAT-1-DAT-SPECT脑显像，示双侧基底节区放射性显影清晰，形态、大小对称，放射性分布均匀。
治疗与随访 以治疗高血压、控制血糖、抗血小板聚集以及尼麦角林、胞磷胆碱等改善脑血供药物治疗和康复训练指导。随访6个月，患者自觉症状基本同前，仍明显启步困难，但尚可坚持日常步行活动。
[讨论]
步态障碍为困扰患者生活质量原因之一。对步态障碍判定有多种临床分类方法，目前较为共识的分类方法是根据致步态障碍病损定位。包括①低级水平(low-level)步态障碍：主要指包括肌肉/关节、周围感觉运动神经(包括前庭、视觉、脊髓后索、周围神经等)部位病损所致；②中级水平(middle-level)步态障碍：主要指脊髓、基底节区、小脑等病损致躯体对姿势选择和运动反应的执行发生错误，如脑卒中所致偏瘫、帕金森病(Parkinson's disease，PD)早期步态异常以及舞蹈病、亚急性联合变性、小脑性共济失调等步态障碍；③高级水平(high-level)步态障碍：主要指大脑皮质(特别是额叶皮质)和基底节，以及其之间联络通路病损所致启步困难和步态失用等。现多认为与认知执行功能异常有关，如PD晚期步态障碍、脑白质病变、脑积水等步态异常。本病例表现为启步犹豫和困难的冻结现象，应属高级水平步态障碍。
冻结步态为短暂发作性步态紊乱，患者自觉足部如同粘吸在地面上，虽强烈努力克服以向前运动，但仍被粘吸原地、不能前行，多可持续数秒钟。冻结步态可发生于启动步伐时，也可发生于行进过程中，特别是转弯时；启步困难时常伴有膝部不规则、快速震颤，一旦启动步伐，常有慌张步态。这些特点易导致跌倒而致机体损伤。一些患者的个人因素(疲劳、焦虑/抑郁、应激、执行双重任务如行走时拨打手机等)或环境因素(拥挤环境、过道狭窄、意外视觉/听觉刺激等)可诱发冻结步态。而颇为矛盾的是，另一些视觉(如地面画出平行线)或听觉提示(如节奏性悦耳声响)等可改善冻结步态，且上楼梯、骑车甚至跑步等运动反较平地步行更容易。对冻结步态诊断的“金标准”主要依据于临床观察确定。
临床上，冻结步态常见于PD晚期，也可发生于其他神经变性病如多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear paralysis，PSP)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DBL)等帕金森叠加综合征，以及正压性脑积水(normal pressure hydrocephalus，NPH)、各种脑白质病损为主的脑病如脑小血管病。近年逐渐增多的文献报道提出，少数老年患者可仅临床表现为冻结步态，而无明显其他帕金森综合征或锥体外系表现，多数学者认为此为单独临床疾病实体，称之为PPFG。
对PPFG的认识已有相当长时间。早在1910年von Malaise将老年步态障碍分列出“原发性步态障碍(primary gait disorder)”类型，并将之称为步态紊乱Petren型，以纪念1901年Petren的最早描述。目前认为此步态障碍表现可能就是PPFG，只是很长时间段并未引起业内的关注和认可。
尔后，临床上曾有过多种术语描述此具有孤立冻结步态并具进展特征的类似综合征，包括：Bruns共济失调、震颤性步行不能(trepidantabasia)、Petren步态、额叶步态障碍、老年性步态、步态失调、磁性失用、轴性失用、启步困难步态、下半身帕金森综合征、超敏性制动、步态点火障碍综合征以及PPFG等，致多年对此认识不足或忽视。Nutt等在步态障碍分类中还提出，高水平步态障碍包括有谨慎步态、皮质下和额叶平衡失调综合征、孤立步态点火故障和额叶步态障碍。Factor等认为这些步态障碍表现是PPFG不同阶段的突出特点，会发展成为额叶步态障碍。Factor等提出，PPFG为独立疾病实体，归类为神经变性的帕金森综合征或帕金森叠加综合征范畴；但也有学者提出
PPFG只是临床综合征，是包括PSP、CBD、DLB等非典型性帕金森综合征的早期表现。
PPFG临床少见，文献中报道的PPFG多为个案报告，所以还没有相关流行病学的研究报告。Atchison等(1993)报道6例患者，临床仅表现有步态启动和转身犹豫、运动不能的冻结现象，而启动后步态正常，面部、上肢等活动正常，姿位、平衡功能正常，认为是由于额叶局灶性血管病或变性病所致。曾在同一期杂志中，Achiron等以PPFG诊断报道18例老年(60-82岁)患者仅表现为不同程度的进行性冻结步态，坐位或躺倒时无冻结现象，伴有姿位不稳，但无运动迟缓、肌僵直或震颤等其他帕金森综合征表现，头颅CT或MRI检查显示轻度皮质萎缩(12例)或壳核腔隙灶(6例)，血和脑脊液(CSF)检查无异常发现；平均随访3年，患者仅冻结步态逐渐进展加重，而无其他新症状出现；所有患者均对左旋多巴治疗无反应。
Factor等(2002)对诊断PPFG的30例患者进行随访、分析后提出，PPFG为独立临床综合征，有刻板模式进展的属性，主要表现为冻结步态。发病年龄56-86(平均72.2)岁，男∶女性别比为16:14。疾病早期，60%以上的患者起始表现为启步犹豫，而一旦启步行走，则可基本正常步态和姿势(如双上肢协调性摆动)；随疾病进展，出现冻结步态，影响转身、行走，并有宽基和较小步态。约在3年后(也有晚至发病10年后)，有弓背、姿势不协调，甚至姿势不稳和跌倒，但多数患者在发病5年后需坐轮椅。少数患者发病时有轻度运动迟缓，对日常活动无明显影响；疾病进展中，患者可有动作迟缓，以下肢受累明显、上肢轻微；少数患者可有上肢间歇性、细小、姿位性或动作性震颤。部分患者可出现言语障碍，表现有音量变低、声嘶、言语不清、或犹豫不决和冻结性言语。少数患者表现有腱反射亢进、伸性跖反射，甚至认知功能下降。
头颅影像学(CT或MRI)检查无特殊，或有老年相关性改变如白质病损、脑萎缩等非特异性征象。包括PET和SPECT的脑核素成像无PD特征性的黑质纹状体系统多巴胺能改变，个别报告可有额、顶皮质和皮质下核团区的葡萄糖代谢降低。个别报告提出有额中区葡萄糖代谢降低[7]或额顶皮质及皮质下核团灌注降低。
对PPFG诊断有重要提示性的特征为多巴胺能药物治疗对步态障碍无效，甚至会导致症状加重。Factor等观察的30例患者均以左旋多巴治疗，其中19例无治疗反应性，4例步态症状加重，另7例虽对轻度运动迟缓和肌僵直有改善作用，但对步态无影响作用；18例患者以多巴胺激动剂治疗，步态症状均无反应性。
Factor等总结文献报告及临床随访研究提出PPFG诊断标准为：①发病早期表现冻结步态(以冻结步态起病)；②冻结步态为主要临床表现；③无符合PD或任何帕金森叠加综合征的临床表现；④无支持其他疾病的诊断，如脑血管病 [血管性帕金森综合征(vascular parkinsonism，VP)]或脑积水等的临床表现、影像学和实验室检查结果的证据；⑤步态障碍对左旋多巴治疗反应性差、无左旋多巴治疗相关异动症或运动波动致步态障碍证据。本病例临床表现和病程特点符合此诊断标准。
由于PPFG临床少见，其主要诊断标准之一为排除其他可致冻结步态的神经疾病。冻结步态在PPFG诊断中作用主要根据其是否为首发症状、是否为主要或唯一临床症状谱成分、以及有无其他伴发运动症状。临床上，冻结步态常见于原发性PD，根据疾病严重程度、病程和治疗方法，有6%-80%的PD患者会发生25%-60%帕金森综合征(如VP、NPH、以及PSP和MSA等神经变性病)患者也可见有冻结步态；但很少见于CBD(8%-25%)，罕见于抗精神病药物诱发的帕金森综合征。
早在Charcot命名帕金森病时就提到启步不能为症状之一。Quinn等总结认为PD患者发生冻结步态一般在发病3年以后。Giladi等对990例PD患者的回顾性分析中发现，有28%PD患者发生冻结步态，均在疾病较晚时期的严重阶段发生，多与异动症伴发、或发生于症状波动的“关”期；且发生冻结步态患者服用左旋多巴治疗时间明显长于无冻结步态者。脑核素检查有助于PD诊断，PD不仅有黑质纹状体系统多巴胺能改变，而且I123标记间碘苯甲胍(MIBG)-SPECT评估节后心脏交感神经末梢功能显示有明显去神经化，但PPFG患者无这些表现。
在各种帕金森综合征中，可根据其他伴发表现进行鉴别，特别需要与PSP变异型鉴别。PSP除以眼肌运动障碍和帕金森综合征为主要临床表现的经典Richardson型外，尚包括有帕金森综合征(PSP-P)型、纯运动不能伴步态冻结(PSP-pure akinesia with gait freezing，PSP-PAGF)型、进行性非流利性失语(PSPprogressive non-fluent aphasia，PSP-PNFA)、小脑(PSPcerebellar)型和皮质基底节综合征(PSP-corticobasalsyndrome， PSP-CBS)等临床变异亚型[17]。其中，tau蛋白异常堆积病理特征最显著的PAGF型患者的突出临床表现就是冻结步态。PSP-PAGF型临床特征为进行性步态障碍，开始为启步犹豫、后进展为步态、书写冻结，以及发声低微、口吃等言语冻结，发病5年内无明显震颤、肌僵直、痴呆和眼肌麻痹表现；随病情进一步进展，多数患者会表现有诸如眼肌麻痹、帕金森综合征的PSP经典症状， 且左旋多巴治疗对步态异常无明显改善作用。神经病理改变包括苍白球、丘脑底核、纹状体、红核、黑质、动眼神经核、齿状核、桥脑背盖等特定脑区神经核tau免疫阳性的神经原纤维缠结和胶质增生，所以脑核素检查可发现有提示纹状体神经元变性的18F多巴胺摄取异常以及额叶皮质和纹状体的葡萄糖代谢降低，而PPFG并无黑质纹状体系统多巴胺能改变征象。
然而，有学者提出PPFG只是临床综合征，为部分神经变性病的早期表现，如Factor等和Compta等均报告诊断PPFG的患者在随访10年后确诊为PSP或CBD等。Fasano等以123I-FP-CIT SPECT评估黑质纹状体内多巴胺转运体功能对13例临床诊断PPFG的患者进行随访分析，3年多后，初期SPECT异常的8例患者有5例修正诊断为PSP，而SPECT正常的5例患者中有2例修正诊断为CBD和1例修正诊断为原发性侧索硬化症，由此提出PPFG只是多种神经变性病的临床综合征。但该研究为回顾性，所采用诊断标准也较宽泛，如部分入选患者有左旋多巴治疗反应性。
另外，冻结步态也需与腿部局灶性或节段性肌张力障碍所致步态障碍鉴别。后者表现有启步困难，并在启步后仍持续异常步态；有一定动作特异性，如仅见于前行动作；老年患者的肌张力障碍步态异常几乎总发生于脑血管病所致瘫痪肢体的肌力恢复过程[2,21]。
本病例的临床表现、病程、影像学特征以及治疗特点均可排除PD、VP、NPH、肌张力障碍等所致步态障碍，亦不支持PSP临床诊断，进一步随访可能会提供更多临床诊断信息。
PPFG的病理生理学机制仍不明确，从临床对左旋多巴治疗无反应性以及无黑质纹状体系统异常影像学证据的有限资料，可以推测PPFG并非黑质纹状体系统的多巴胺能功能障碍所致。现有识主要基于对PD等冻结步态分析得出。
作为高水平步态障碍类型，冻结步态的神经解剖学基础包括大脑皮质及其与基底节之间联络通路，但具体定位尚不确定。传统认为冻结步态如同帕金森综合征的其他运动症状一样为独立运动障碍表现，所以对冻结步态的解剖学定位研究多致力于黑质纹状体系统。但PD发生冻结步态主要见于晚期，而病灶较为弥散的VP、NPH等所致运动障碍患者可较早发生冻结步态，且PPFG并无黑质纹状体系统受累证据。有趣的是，曾有研究发现将多巴胺能细胞植入PD壳核不能改善冻结步态，而口服左旋多巴可减轻PD的冻结步态。这些现象均提示冻结步态可能并非黑质纹状体系统多巴胺能功能缺陷所致，可能还涉及其他脑区和神经核团的功能紊乱，涉及的神经递质不仅有多巴胺系统，可能还有去甲肾上腺素、乙酰胆碱等Shine等提出冻结症状是神经系统多水平功能障碍所致，包括皮质、皮质下和脑干的神经网络功能紊乱。Mahabier等指出冻结步态并非脑内特定区域的局部病理所致，而是涉及额叶皮质、基底节(可能主要为尾状核)和这些区域连接的网络结构功能障碍。
在对PD的研究中，近年认为脑干的中脑运动区特别是脚桥核的胆碱能神经元参与人类运动控制，与PD的中轴症状有关，同时可能还包括有蓝斑、中缝核、小脑和大脑皮质。冻结步态相关的步态节律、步态均匀性和步行时双侧肢体协调性改变可能与此神经网络功能异常有关。
如前所述，冻结步态发作可有精神因素或环境因素诱发，双重任务执行等可加重之；且冻结步态多见于PD晚期、NPH、VP等有认知功能障碍疾患。所以，目前仍在进行有关额叶认知执行功能在冻结步态发生中作用研究，但PPFG以及PSP-PAGF可无明显认知功能障碍的证据。执行功能在冻结步态的作用意义尚待明确。
虽然冻结步态具有明显致残性，治疗迫切性很强，但目前尚缺乏对PPFG肯定有效的治疗方法。与PD表现冻结步态不同，左旋多巴制剂及多巴胺受体激动剂对PPFG基本无效，甚至可能还会加重症状。
现有对PPFG治疗认识，主要源于个案或小规模病例治疗经验、以及对PD或PSP-PAGF的冻结步态治疗经验。
曾有病例报告提出多奈哌齐、盐酸哌甲酯、金刚烷胺、4-氨基吡啶等可改善多巴胺能药物治疗无效的PD所致冻结步态。Topcular等以多奈哌齐治疗PAFG，患者服药3 d后步态和言语冻结现象即明显改善。这些对冻结步态有效治疗报道应可为PPFG治疗提供参考，但对PPFG的确切效果却尚未证实。2012年由美国俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health and Science University)牵头的“多奈哌齐对帕金森病步态和平衡作用(The Effect of Donepezil on Gait and Balance in Parkinson’s Disease)”临床研究(临床研究确认号：NCT01521117)目前仍在募集进行中，相信研究结果可为胆碱酯酶抑制剂治疗冻结步态带来新启迪。
近年来，对PD晚期冻结步态治疗取得一定进展，特别是单胺氧化酶B型抑制剂(MAOB-I)司来吉兰或雷沙吉兰可减少冻结步态的发作频率和减轻严重程度，为采用MAOB-I治疗PPFG带来希望。继Zú?iga等采用较高剂量司来吉兰(20 mg·d-1)治疗1例76岁女性PPFG患者以及Nicaretta等报道的个例司来吉兰治疗有效后，Coria等以雷沙吉兰常规剂量治疗1例诊断为PPFG 84岁男性患者，显示出可快速、戏剧性、持久改善冻结步态发作的频率和时程，且治疗后患者SPECT显示治疗前存在的额顶皮质和基底节丘脑区域活性降低有明显改善。另外，近年有采用度洛西汀(duloxetine)治疗可改善PPFG症状、罗替戈汀(rotigotine)贴剂改善PA冻结症状的报道，也为临床治疗选择提供线索。
脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)对缓解PD运动症状的作用已获共识，但选择丘脑底核或苍白球内侧靶点刺激对冻结步态的治疗作用不佳。根据对冻结步态发病机制认识，近年开展并尚待进一步确定的靶点于脚桥核的DBS用于治疗PPFG和PD 冻结步态取得较好效果，对此还需一定规模的临床试验才能确定其实用价值。
[文献来源]
中国临床神经科学 2014年第 22 卷第4期
作者：张颖冬 吴亮 高擎 赵洪锐 曹洁（南京医科大学附属南神经内科）
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