第1期 一例多发性骨髓瘤患者的“轻链逃逸”型复发
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，好发于老年，因累及到不同靶器官而临床表现各异。随着检测手段及治疗方式的不断提高，MM的诊疗得以不断改进和完善。但不同检测方法之间的敏感性和特异性不同，其检测结果往往会出现差异。
下文中这例多发性骨髓瘤患者在Rd治疗过程中，未出现完整免疫球蛋白升高但出现了血清游离轻链水平升高，是患者出现复发还是检测结果不准确？请跟随小编一起来看这例复发难治型多发性骨髓瘤的诊疗过程：
初诊
2007年9月，一名55岁男子被诊断为多发性骨髓瘤，该患者确诊时已出现溶骨性病变，Durie- Salmon分期III期。该患者部分实验室检查结果：血清IgG（83.5 g/L）和尿Bence-Jones蛋白κ（910mg/24h）明显升高，骨髓活检 (bone marrow biopsy, BMB) 单克隆浆细胞比例80%，sIFE结果为IgG型κ链M带阳性。
该患者在接受硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（BTD）诱导治疗11月后，于2008年10月和2009年4月分别进行两次自体干细胞移植（ASCT）。期间该患者sIFE结果出现短暂的IgGκ和Ι 异常，2009年2月，骨髓活检显示单克隆浆细胞比例降至8%，结合相关检查结果评估达到部分缓解（partial response，PR）的标准，随后在持续随访过程中，该患者同年9月检测血清游离轻链水平及比值均正常。
ASCT后两年，
患者出现第一次复发
2011年4月，在随访中发现该患者血清IgG（15.1 g/L）明显升高，尿Bence-Jones蛋白阳性，sIFE结果为IgG型κ链M带阳性。考虑该患者为首次复发，选择来那度胺和地塞米松（Rd）方案进行化疗，相关检查结果提示治疗方案有效。2013年5月，该患者的血清和尿液免疫固定（IFE）转为阴性，受累FLC（sFLC）和FLC比值（FLCr）分别下降至2.3 mg/L（3.3–19.4）和0.25（0.26–1.65）。
血清游离轻链比值异常，
患者是否出现第二次复发？
2014年6月起
患者血清游离轻链水平开始出现升高趋势，3个月后的再次随访时，患者出现血清FLC-κ（45.4mg/L）明显升高，FLCr（6.11）明显异常。与此同时该患者血清和尿液的IFE结果却均为阴性。
2014年10月
FLC-κ和FLCr进一步升高（分别为61.7 mg/L和9.42），而血清和尿液IFE结果仍为阴性。
2015年1月
该患者FLC-κ水平升高至814 mg/L，尿液IFE呈阳性。
2015年2月
FLC-κ水平达到1244 mg/L，血清IFE才开始出现阳性结果，提示该患者为κ-LC型。至此患者也并没有出现临床复发相关的靶器官进一步损伤。
活检结果
最终该患者的骨髓活检结果再次显示单克隆浆细胞比例80%，PET-CT检查排除了髓外疾病的存在。
诊断
至此，该患者被诊断为“轻链逃逸”型复发，患者开始接受苯达ΙΙ莫司汀、硼替佐米和地塞米松（BVD）治疗。在本病例中，FLC-κ的升高提示的复发时间分别比尿液和血清IFE早4个月和5个月。表1和图1总结了报告和随访期间的实验室结果，经患者同意予以公开。
表1.随访过程中的实验室检查结果
图1. 临床表现和随访时血清kappa、FLC和尿BJP结果，红色箭头表示复发。
VTD（BTD）硼替佐米、沙利度胺和地塞米松
ASCT 自体干细胞移植
LD（Rd）来那度胺和地塞米松
BVD 苯达莫司汀、硼替佐米和地塞米松
讨论
“轻链逃逸” 最早在1969年被报道，随着新药的不断问世以及血清FLC检测的普及，“轻链逃逸”的发现变得越来越频繁2。在复发/复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中使用新型药物如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米治疗后，克隆内异质性可能发生并迅速进展3。
既往研究描述了三种不同的复发模式：第一种以产生完整的免疫球蛋白为特征，第二种以产生游离轻链和完整的免疫球蛋白为特征，第三种以仅产生游离轻链为特征。有研究表明，仅产生游离轻链的复发患者比产生完整免疫球蛋白的复发患者预后更差5。监测产生类型（完整免疫球蛋白和/或FLC）是判断是否复发及预后的有效手段，以便临床医生及时做出适当的治疗。
本病例是一例较为典型的“轻链逃逸”型复发。初次确诊时患者Bence-Jones蛋白浓度较高（910mg/24h），说明该患者已经存在克隆异质性的可能性。在使用来那度胺治疗三年（36个周期）后，患者出现典型的 “轻链逃逸” 型复发，即IFE结果呈阴性，而kappa FLC浓度逐渐升高。因此，临床上应该严格遵守IMWG建议在接受ASCT和/或生物药物治疗的多发性骨髓瘤患者的随访期间常规进行FLC或Bence-Jones蛋白检测4，以确保不会遗漏“轻链逃逸”的患者。
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参考文献
1. Caldini A, Nozzoli C, Terreni A, et al. New patterns of relapse in multiple myeloma: a case of 'light chain escape' in which FLC predicted relapse earlier than urine and serum immunofixation. Clin Chem Lab Med. 2016;54(6):991-995.
2. Hobbs JR. Growth rates and responses to treatment in human myelomatosis. Br J Haematol. 1969;16(6):607-617.
3. Brioli A, Giles H, Pawlyn C, et al. Serum free immunoglobulin light chain evaluation as a marker of impact from intraclonal heterogeneity on myeloma outcome. Blood. 2014;123(22):3414-3419.
4. Chng, W J et al. “IMWG consensus on risk stratification in multiplemyeloma.”Leukemiavol.28,2(2014):269-77. doi:10.1038/leu.2013.247
5. Ahn, Jae-Sook et al. “Patterns of relapse or progression after bortezomib-based salvage therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.” Clinical lymphoma, myeloma & leukemia vol. 14,5 (2014): 389-94. doi: 10.1016/j.clml.2014.02.004
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