遗传性心肌病，你了解多少？

作者：奚卉 译，杜昕 校（首都医科大学附属安贞医院心内科）

来源：本文原载于英国医学杂志中文版

心脏的遗传病包括原发的心电活动、心肌和心脏结构的异常，还包括心脏血管的异常。不同类型的遗传性心脏病的临床表现、诊断以及治疗方案相差甚远。本文针对遗传性心肌病进行论述。根据文献报道，约390人中有1人患遗传性心肌病(表1)¹，但鉴于无症状患者难以被诊断^2,3,4，因此，各种遗传性心脏病确切的患病率很难确定。

心肌病患者可因恶性室性心律失常猝死⁵。随着年龄增长，心肌病患者容易进展为心力衰竭^2，6。为防止猝死和心力衰竭，早期诊断、对各种危险因素进行干预十分重要。随着心脏病学临床检查手段的提高^2,6,7，尤其是基因测试^2，3，8，近年来遗传性心肌病的诊断有了长足进步。本文对心肌病的诊断与治疗进行了回顾，并探讨了有家族史的人群进行基因检测的价值，以供非专科医师参考。文中证据来源于大中样本的队列研究，其他学术团体也是根据这些证据做出专家共识的。

全科医生会遇到哪些遗传性心肌病？

根据全球性数据(表1)，平均7380例在英国社区医疗机构就诊患者中，约有15例患肥厚型心肌病 —— 一种最常见的心肌病。其他不常见的心肌病多集中在有家族史的人群中¹。

肥厚型心肌病指无法解释的心脏肥厚，表现为室间隔受累的非对称性肥厚型心肌病较常见⁶。致心律失常性右室心肌病可造成心肌被纤维-脂肪组织代替，病变主要表现在右室，但有时左室也会受累。心脏电生理的变化，包括心律失常，常发生于结构及功能的改变之前²。扩张型心肌病以心腔扩大、左室或双室收缩功能受损为特征。约1/4的扩张性心肌病患者有遗传因素⁹。致心律失常性右室心肌病和肥厚型心肌病终末期时难以与扩张型心肌病相鉴别，因为此时三者都表现为左室收缩功能受损。此外，不同的心肌病特征性表现可以在个别家系中同时出现，如本文所举的这个病例。

家庭医生应扮演何种角色？

有症状患者

患者可能向医生描述心肌缺血、心律失常或心力衰竭导致的症状，诸如胸痛、晕厥、呼吸困难、心悸或卒中。但是一项在健康儿童中进行筛查预防心脏猝死的预试验结果表明，单纯病史及体格检查对心脏猝死预测的效果差，尽管采集家族史依然很重要¹⁰。对于任何有症状的患者，都应该进行心电图和心脏影像学检查。提示性的症状(框图1)包括年轻人出现心悸、劳力性呼吸困难伴晕厥或抽搐。

明确诊断后，患者出现病情恶化时通常首先联系家庭医生。随着患者年龄增长，心肌病将进行性加重^4，11，12。出现心力衰竭症状加重、心肌缺血体征或者首次出现晕厥时，都亟需专家对病情再评价。

发现无症状的病例

提示心肌病存在的心电图异常往往是偶然发现的，如在术前风险评估时、常规体检时或参加人群筛检项目(在有些国家)时¹⁰。在发现心肌病家族史或家里有人猝死时，患者可能直接寻求治疗建议，家庭医生也可以经过详细地询问病史，发现有心肌病家族史的患者。英国PHG基金组织(the PHG Foundation UK working group)和此方面的国际共识都建议，患病个体的直系亲属都应由专家进行心脏和(或)基因方面的评价^1，6。因为受累的家庭成员常聚集出现，家庭医生有独特的优势发现'高危'个体。是否将患者的远亲也转诊到专家处进行评价，取决于疾病的遗传类型，但一般不必这样做。如患者猝死前无症状，或未被诊断为心肌病，死亡诊断不一定能明确其真正死因。对于这些患者，尤其年龄小于40岁者，如患者有亲属猝死，应将心肌病作为重要的可能死因^13,14,15,16。欧洲最近一项人群研究发现，过早死亡者的亲属并没有常规转诊到专家处接受遗传性心脏疾病的评估⁷。要使猝死者的家庭成员得到合理的评估，检出遗传性心肌病高危患者，需要社区医生和心脏遗传学专家的良好沟通以及明确的患者转诊路径。

心脏遗传学专家应扮演何种角色？

理想状况下，心肌病患者的评估和治疗应由当地或全国医疗中心有足够经验的专家完成。我们提倡多学科交流，心血管遗传学家、成人和儿科心脏病专家要密切合作，以保证患病家系接受协调一致的治疗¹。遗传学研究常常以家庭为单位，心脏科临床检查程序也应与此一致。当家族中很多成员检查结果模棱两可时，如以家庭为单位综合考虑，可能会提高诊断的准确性。这样做的好处还包括可以在家庭范围内开展关于遗传类型、诊断和治疗方面的宣教和咨询，从而使家族中受累成员和未受累成员间能更好地做出选择。

如何诊断心肌病？

心电图

临床上已确诊的心肌病患者很少静息心电图表现正常。无明显临床症状的基因携带者(致病基因表达不完全)心电图通常正常^2，17。QRS波高电压伴ST段压低及T波深倒置(图1中A)常见于肥厚型心肌病者，但有时肥厚型心肌病者也表现为非特异性的心电图改变，而且可能是疾病惟一的异常表现。致心律失常性右室心肌病患者，可在右胸导联(V1～V3)捕捉到细微异常(图1中B)，包括T波倒置，QRS波宽大及'epsilon波' (ST段起始处切迹)，反映了右室心肌受累，严重病例的以上改变可以更加广泛。扩张型心肌病患者亦可存在非特异性心电图改变(图1中C)。

图1 遗传性心肌病患者心电图举例。(A)肥厚型心肌病患者胸前侧壁导联(V6)，可见Q波、ST段压低，T波倒置，同时伴有QRS波高电压。(B)致心律失常性右室心肌病患者右胸导联(V2)，可见epsilon波，QRS波增宽和T波倒置。(C)扩张型心肌病患者胸前导联，可见不完全右束支传导阻滞，心电图有左房增大表现

专科检查

对于肥厚型心肌病和扩张型肌病患者，心脏病专家需要依靠超声心动图或磁共振成像做出更准确的诊断。这些辅助检查可以发现特征性的心室肥厚或扩张，评估收缩功能受损程度^6，9。致心律失常性右室心肌病患者基因表达变异性大，专家制定了一套复杂的评分系统(http://qstatistic.com/pdg/public.php？rep＝arvc_cri)，用来帮助判断一个患者患该病的可能性²。

排除其他疾病

心脏病专家需要排除与遗传性心肌病表现相似的疾病，因为它们的治疗策略不同。长期体能训练的运动员心脏、继发于高血压病的心脏改变和心肌淀粉样变可能出现与肥厚型心肌病相类似表现，而冠心病及长期酒精摄入过量可使心肌产生与扩张型心肌病相似表现^4，6，9。

扩张型心肌病比较难处理，因为只有患者具备遗传特性。只有通过调查有血缘关系的亲属，掌握家族史才能知道该病是不是具有遗传特性^4，9。

遗传性心肌病的治疗方法

遗传性心肌病患者的治疗需要个体化。治疗策略可大致分为对症治疗、延缓病程进展以及降低脑卒中和猝死风险，有些治疗措施可达到多个治疗效果。目前相对缺乏遗传性心肌病的研究，专业学会对干预措施和危险分层的推荐都是基于前瞻或回顾性队列研究得到的观察性资料。一些治疗建议是基于小样本病例序列的研究结果。

减少猝死发生

预防致命性心律失常导致的猝死能通过改变生活习惯、减少猝死的触发因素而实现。例如，所有遗传性心肌病患者都不鼓励参与竞争性体育运动。依据随机对照试验证据，β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物广泛用于扩张型心肌病患者，以降低病死率。但尚无任何药物证实可以减少致心律失常性右室心肌病或肥厚型心肌病的猝死风险^5，6，18。

植入型心律转复除颤器(ICD)是目前惟一可减少遗传性心肌病患者猝死的干预手段。队列研究和多中心随机对照研究表明，心脏骤停和血流动力学不稳定的室性心律失常存在较高的再发风险⁵，有此病史的患者应植入ICD作为二级预防⁵。当患者猝死风险高到一定程度，也应植入ICD作为猝死的一级预防措施。扩张型心肌病患者的猝死风险决定于左室收缩功能不全和电传导障碍的严重程度，肥厚型心肌病患者的猝死风险可根据危险评分系统评价，致心律失常性右室心肌病患者的猝死风险取决于疾病和症状的严重程度^5，11，19。

延缓病情进展和对症治疗

尽管肥厚性心肌病患者以舒张功能障碍为主，要慎用利尿剂，但通过应用利尿剂、维持体液平衡，可以缓解心力衰竭的症状，包括呼吸困难等。多项大规模随机对照试验证实β受体阻滞剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、螺内酯以及双室起搏心脏再同步化治疗可以延缓扩张型心肌病病程进展，降低病死率²⁰。尽管这些方法治疗其他心肌病的有效性还不很确定，但国际指南推荐所有左室收缩功能不全的终末期心肌病患者都采用上述治疗^20，21。

在肥厚型心肌病患者，心肌缺血导致的胸痛可经β阻滞剂和维拉帕米缓解，流出道梗阻引起的症状在加用双异丙吡胺后可缓解⁶。室间隔酒精消融和外科心肌切除术等侵入性治疗可降低流出道压力阶差，从而减轻症状^11，22。致心律失常性心肌病患者的心律失常症状可通过应用索他洛尔和胺碘酮缓解^18，23。此外，射频消融治疗不失为解决顽固性心律失常的一种辅助手段，尽管随着疾病进展，术后复发是一个重要问题^23，24。少数患者症状严重(常常是心力衰竭造成的)，需要接受心脏移植²⁵。

肥厚型心肌病和扩张型心肌病患者发生心房颤动的风险增高，及时识别心房颤动对预防血栓栓塞事件十分重要²⁶。

基因检测的作用是什么？

诊断

由于基因检测的敏感性<>²⁷。大多数遗传性心肌病遵循孟德尔常染色体显性遗传，隐性遗传较少见，扩张型心肌病还可通过X染色体伴性遗传^9，28。迄今，遗传学家发现20个以上与肥厚型心肌病相关的基因，而60%的肥厚型心肌病家系存在其中一种基因⁸；接近一半的致心律失常性右室心肌病患者存在基因突变，这样的基因突变已发现7个²；扩张型心肌病遗传方式复杂多样，仅在30%左右的家系中可以检测到基因突变，而这些突变的形式却是非常多的⁹。

串联式家系筛查

一旦患者确诊基因突变导致的某种疾病，基因检测的价值就在于在家系中检出其他携带者，这一过程称为'串联实验' ²⁷。携带相同突变基因的家族成员疾病严重程度可以不同，这就是所谓的'外显率不同'，所以有些个体终生没有症状⁴。但是，由于他们携带变异的基因，他们的子女仍会遗传到这种变异的基因，而且可能临床表现更严重。虽然心肌病遵循常染色体显性遗传的方式，但临床上可能出现在一个家系中遗传'跳过'一代的现象。基因突变检测的作用是准确的识别携带者，这样做的花费/效益是合理的，同时使非携带者不用再担心自己是否患病，还避免了非携带者的进一步临床评估²⁹。

风险预测

心肌病患者的风险预测主要依据临床评估。基因突变类型也可能影响到猝死风险。编码lamin A/C (LMNA)的基因突变，常常出现在扩张型心肌病患者，是猝死风险升高的标志³⁰。其他猝死风险升高的标志物还在研究中。

追踪调查亲属有何价值？

由于心肌病属常染色体显性遗传，先证者的直系亲属都应接受心脏遗传学评估，因为他们有50%的几率携带致病基因。通过追踪调查亲属发现患病者，可以对其进行及时治疗，挽救其生命^13，14。先证者的确诊往往是偶然的，或是在出现症状或心脏事件后才确诊，甚至是猝死后尸检才确诊。

由于部分致病基因的表达可能与年龄相关，患病家系中无患病证据的年轻人可能需要随访观察^4，6。因为致心律失常性右室心肌病的自然病程尚未明确，肥厚型心肌病也可能发病较晚，建议对患者亲属随访到中年或随访更长时间，尤其是携带致病基因突变的患者亲属⁶¹²。