编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
年轻淋巴瘤患者采用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗并不能阻止化疗诱导的卵巢早衰（POF），对怀孕率也没有影响。比利时的Demeestere教授在JCO杂志最新发表的前瞻性随机研究结果再次开启关于GnRHa治疗能否保留癌症患者生育能力的讨论，该研究结果提示至少淋巴瘤患者不推荐采用GnRHa作为标准治疗保留生育能力。
该研究共纳入129例淋巴瘤患者，化疗期间随机接受曲普瑞林+炔诺酮治疗（GnRHa组）或单独炔诺酮治疗（对照组），随访2、3、4、5、7年后报告卵巢功能和生育能力。主要研究终点是POF，定义是随访2年至少一次FSH ≥ 40 IU/L 。次要终点包括卵巢功能恢复率，定义为随访期间FSH≤15 IU/L；采用抗缪勒氏管激素（AMH）评估卵巢功能保留；怀孕率和无病生存率。
GnRHa组中位随访5.33年、对照组5.58年，共67例患者获得相关研究数据，年龄26.21 ± 0.64岁，多元回归分析显示造血干细胞移植预处理方案和累积环磷酰胺剂量> 5 g/m^2明显增加POF风险，GnRHa组和对照组POF率分别为19.4%和25.0%，POF风险与疾病类型、使用GnRHa和年龄无关。AMH和FSH评估卵巢功能保留，二组无显著差异，GnRHa组和对照组分别有53%和43%的怀孕率。
该研究结果证实GnRHa并不能有效预防年轻淋巴瘤患者化疗诱导的POF，对怀孕率也无影响。该结果与近期一些研究结果相反，这些研究显示GnRHa对乳腺癌患者的生育能力有保护作用，而且这些结果促使ASCO更新了其临床指南，支持年轻乳腺癌患者采用卵巢抑制治疗。
这些研究中的代表性研究包括POEMS和PROMISE-GIM6试验。POEMS研究结果在2014ASCO年会上号称能够改变临床实践，研究显示采用戈舍瑞林治疗能减少接受含环磷酰胺化疗的乳腺癌患者的POF风险，怀孕机会较未未接受戈舍瑞林治疗患者增加。该研究中只有8%（5/66）接受化疗+戈舍瑞林治疗的患者治疗后2年出现POF，而只接受化疗患者则有22%（15/69）发生POF。
2015年发表的PROMISE-GIM6研究中月经恢复定义为至少出现一次月经周期，接受曲普瑞林治疗患者月经恢复的长期可能性高于未接受治疗者，而且曲普瑞林组的怀孕患者明显多于未治疗者，5年累积怀孕发生率也是曲普瑞林组更高。
上述二个研究中接受GnRHa治疗的乳腺癌患者平均年龄39岁，超过Demeestere教授研究中的患者平均年龄26岁，所以Demeestere教授认为这是二组完全不同的人群，因此GnRHa治疗的意义也可能完全不同。此外乳腺癌化疗方案的性腺毒性较小，GnRHa治疗可能对乳腺癌患者的卵巢功能有保护作用，但对淋巴瘤患者没有，所以应将二组人群分开进行研究。
目前GnRHa治疗保护卵巢功能的作用机制仍处于假说阶段，因此很难向患者保证采用GnRHa治疗一定会保护其卵巢功能，在实践中还不能完全代替其它保留生育功能的程序，如卵子和卵巢组织的预先贮存。
与Demeestere教授的研究同期发表的社论这样评价：患者非常希望以非侵袭性的方法保留其生育功能，然而从科学的角度看待卵巢生物学功能，会发现GnRHa治疗不太可能成为保留卵巢功能的方法，Demeestere教授的研究也证实了这一点。
更让人惊讶的是Demeestere教授的研究中GnRHa组怀孕患者（17/32 ，53.1%）略高于对照组（15/35，42.8%），其中5例怀孕者（2例GnRH组，3例对照组）在随访期间显示为POF。这说明即便发生POF，仍存在卵巢功能恢复可能。
社论中还写道：GnRHa能够保留生育能力是源于对某些现象的错误解读，这些现象主要是儿童化疗后较少发生POF。鉴于上述现象，大量回顾性和不充分的对照研究提示化疗期间卵巢抑制治疗会一定程度保留月经功能，这些研究采用闭经或是月经恢复来显示GnRHa治疗获益。
然而月经不规律才是POF最常见的症状，其发生频度超过了闭经，POF最常用的定义是＜40岁女性月经周期不规律或是闭经，同时FSH≥40 mIU/mL，除了Demeestere教授的研究外，其它所有研究都未能采用正确的POF定义。
目前的实际工作中医师们在治疗年轻乳腺癌患者时都会采取一定措施以减少闭经和不孕风险，这是非常实际的一个主题， GnRHa的治疗作用在乳腺癌和淋巴瘤中可能存在不同，但不应当是恶性疾病本身影响了GnRHa的作用以及闭经的风险，应该是乳腺癌和淋巴瘤不同的治疗类型和化疗类型对闭经有更大的影响，所以GnRHa在淋巴瘤治疗模式下可能无法保护卵巢功能。
年轻的乳腺癌和淋巴瘤患者虽然被治愈了，但接下来如何让其保持正常的生活是另一个非常重要的主题，这不是一件简单的事情，需要更多的基础和临床研究以及多学科的共同努力。
参考文献：
1.Demeestere I, Brice P, Peccatori FA etal. No Evidence for the Benefit of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist in Preserving Ovarian Function and Fertility in Lymphoma Survivors Treated With Chemotherapy: Final Long-Term Report of a Prospective Randomized Trial. J Clin Oncol. 2016 May 23, pii: JCO658864.
2. Gerber B, Ortmann O etal. Prevention of Early Menopause Study (POEMS): is it possible to preserve ovarian function by gonadotropin releasing hormone analogs (GnRHa)?
Arch Gynecol Obstet. 2014, 290(6):1051-53.
3. Matteo Lambertini, Luca Boni, Andrea Michelotti etal. Ovarian Suppression With Triptorelin During Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy and Long-term Ovarian Function, Pregnancies, and Disease-Free Survival. JAMA. 2015;314(24):2632-2640.
4. Oktay K, Bedoschi G. Appraising the Biological Evidence for and Against the Utility of GnRHafor Preservation of Fertility in Patients With Cancer. J Clin Oncol. 2016 May 23. pii: JCO671693.
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