聚焦2022 ASCO ASTRRA最新研究成果，探讨绝经前HR阳性乳腺癌OFS辅助治疗的重要价值

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ASTRRA荣登2022 ASCO，研究成果为临床带来的重要启示有哪些？

乳腺癌是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，其中对于激素受体阳性乳腺癌患者而言内分泌治疗是不可取代的重要手段。选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗5-10年已经成为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的有效内分泌治疗方案。卵巢功能抑制（OFS）已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独应用OFS能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况。随着一系列循证医学证据像SOFT和TEXT（曲普瑞林）的联合分析12年随访结果、ASTRRA研究 、HOBOE-2 研究等结果的公布， OFS联合内分泌治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，尤其是中高危患者带来更多临床获益。OFS联合方案已成为国内外各大指南推荐的中高危患者的首选方案。在2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，ASTRRA研究公布了8年随访数据^[1]，进一步验证了去势药物戈舍瑞林联合内分泌药物为化疗后绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来的显著治疗获益。

ASTRRA研究的前世今生

ASTRRA是一项开放标签、前瞻性、随机、多中心研究者发起的III期临床研究，研究的主要目的有两个：

1、评估标准TAM（他莫昔芬）治疗基础上加入OFS（戈舍瑞林）能否进一步改善无病生存期（DFS）；

2、评估新辅助或辅助化疗引起闭经的患者，卵巢功能恢复后加用OFS能否降低疾病复发风险。

研究入组了≤45岁绝经前ER+乳腺癌患者，在5年TAM标准治疗的基础上加入OFS ，对照组为TAM单药，主要终点比较两组的5年DFS，尤其是化疗后绝经前（2年内每6个月评估一次）的患者，次要研究终点包括总生存期（OS）、耐受性等。

图1. ASTRRA研究设计

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ASTRRA研究63个月随访结果

在中位随访63个月时，共有1293例患者被随机分配，其中1282例患者符合分析条件，在这些患者中，635人分配到TAM+ OFS组，647分配到TAM组。从研究入组时间开始评估，TAM+OFS组的5年DFS率为91.1%，TAM单药组为87.5%（HR=0.69;95% CI, 0.48-0.97;P=0.033）。TAM+ OFS组的5年OS率为99.4%，TAM 单药组的5年OS率为97.8%（HR=0.31;95% CI,0.10-0.94;P=0.029），结果表明ER+乳腺癌患者化疗后仍未绝经或卵巢功能恢复的患者在TAM基础上增加2年的OFS能显著改善DFS^[2]。

图2. ASTRRA研究中DFS（左）和OS（右）获益成果（63个月随访，从研究入组时间开始评估）

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ASTRRA研究8年随访结果

在中位随访106.4个月时，TAM+OFS组的DFS事件发生率继续显著下降。从研究入组时间开始评估，TAM+OFS组的8年DFS率为85.4%，TAM单药组为80.2% （HR=0.67;95% CI, 0.51-0.87），8年的DFS绝对获益为5.2%。患者生存结局的亚组分析显示，针对40-45岁年龄亚组患者，TAM+ OFS组的8年DFS率显著优于TAM单药组（89.1% vs. 80.1%,HR=0.5;95%CI,0.34-0.73），针对HER2阴性患者，TAM+ OFS组的8年DFS率同样显著优于TAM单药组（85.2% vs. 80.9%,HR=0.7;95%CI,0.5-0.98）。

图3. ASTRRA研究中DFS获益成果（8年随访，从研究入组时间开始评估）

图4. ASTRRA研究中生存结局的亚组分析

TAM+ OFS组在治疗第8年时仍有96.5%的患者存活，目前两组OS没有显著性差异，最终的OS数据仍有待更长时间的随访来充分评估，期待后续结果。

并且该研究中，TAM+ OFS组的远处转移发生率更低，两组分别为8.5%和12.2% 。鉴于TAM表现为弱雌激素作用，长期服用可引起一系列子宫内膜病变，甚至癌变。且一项纳入74280例乳腺癌患者TAM组39411例，对照组34869例的临床研究显示， TAM治疗者子宫内膜癌的发生率为38.8%，而未服用TAM 治疗的患者为19.8%，提示服用TAM后子宫内膜癌变风险增加^[3]。ASTRRA研究数据显示，TAM单药组子宫内膜癌的发生率更高，在所有原发第二肿瘤中占比23.5%，而TAM+ OFS组的发生率为0，这也提示去势药物戈舍瑞林对子宫内膜具有一定的保护作用。

图5. ASTRRA研究中原发第二肿瘤发生率

总体而言，上述数据表明，随着时间的推移，患者的生存获益持续存在。本研究结果提示，对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的患者，应考虑在TAM中加入OFS。

ASTRRA研究给临床带来了以下启示

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中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌是联合应用OFS的显著获益人群

有很多研究探讨了内分泌治疗基础上OFS的加入对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者预后的影响，根据2020年Cochrane数据库的一篇激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗中的卵巢功能抑制的综述文章显示^[4]，在纳入的15项研究共11538例患者中，使用联合OFS相较于不进行OFS，能显著改善患者的DFS、OS，并减少对侧乳腺癌发生风险。

由国际乳腺癌研究组（IBCSG）开展的随机、III期SOFT研究^[5]同样对比了TAM(他莫昔芬)+OFS(曲普瑞林、双侧卵巢切除或双侧卵巢照射)与TAM单药的治疗获益。并且值得注意的是在SOFT研究中接受化疗的亚组特征与ASTRRA研究相似，例如中位年龄（两项试验均为40岁），淋巴结阳性比例（ASTRRA为55.0%，SOFT为57.3%），组织学分级2-3级（ASTRRA为75.5%，SOFT为82.7%），HER2阳性（ASTRRA为13.7%，SOFT为18.1%）。ASTRRA研究数据与SOFT的研究结果相互印证，即有足够复发风险的绝经前女性化疗后加入OFS可以带来显著的持续性临床获益。

 关于OFS的获益人群，目前国内外指南共识都有相关推荐。2021年St. Gallen共识中^[6]，考虑推荐OFS的因素包括：高复发风险接受化疗后仍处于绝经前状态（94%），临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁（94%），临床分期Ⅱ期乳腺癌（71%）。2020年BCY4指南^[7]（ESMO第四版年轻乳腺癌国际共识指南）推荐对于有较高复发风险的患者应该在SERM或芳香化酶抑制剂（AI）基础上联合GnRHa；临床分期I期或Ⅱ期乳腺癌的年轻女性如果不能服用SERM（由于禁忌证或严重禁忌证的不良反应），可以单独接受GnRH激动剂、卵巢切除术或AI+ GnRHa。复发风险较高，化疗结束后2年内使用TAM恢复卵巢功能的女性患者，应考虑联合GnRHa。2019年ESMO早期乳腺癌指南推荐^[8]，对于需要接受化疗且化疗后月经恢复的患者（特别是在第1年，但在前2年内可以接受），应强烈考虑在内分泌治疗中加入OFS。2016年ASCO的OFS治疗指南^[9]指出，较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，考虑含OFS的内分泌治疗。

 此外，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[10]建议，中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受OFS的内分泌治疗；低危患者推荐选择性雌激素受体调节剂（SERM）单药治疗；使用芳香化酶抑制剂（AI）代替SERM治疗的绝经前患者，需要同时接受OFS治疗。

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目前权威指南倾向于推荐GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程为5年

既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、 3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究中GnRHa（戈舍瑞林）的疗程为2年，ABCSG-12研究中GnRHa（戈舍瑞林）的疗程为3年， SOFT和TEXT研究中GnRHa疗程则为5年。上述疗程均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性^[10]。SOFT研究^[5]显示， GnRHa联合TAM组的5年DFS、无乳腺癌生存率和OS分别达86.6%、88.4%和96.7%， 8年DFS、无乳腺癌生存率和OS分别达83.2%、 89.4%和93.3%。HOBOE-2研究（曲普瑞林）^[11]的结果显示， 5年唑来膦酸联合AI（来曲唑）和OFS（曲普瑞林）、 5年AI联合OFS以及5年TAM联合OFS的5年DFS分别为93.3%、93.2%和85.4% 。ASTRRA研究中虽然接受OFS治疗的疗程仅为2年，但纳入的人群是接受过（新）辅助化疗且未绝经或使用他莫西芬后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，结果证实接受他莫昔芬5年联合OFS 2年对比他莫昔芬5年，显著改善5年DFS（ 91.1% vs 87.5%），以及5年OS（ 99.4% vs97.8%）。由于没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助GnRHa的标准疗程为5年。

完成5年OFS标准治疗的患者，后续延长治疗的研究证据缺乏， 2021年St. Gallen^[6]大会针对这一议题进行投票，结果显示已完成5年OFS+SERM治疗的患者，如果仍处于绝经前状态， 41%的专家组成员推荐继续OFS+AI， 45%的专家组成员推荐继续他莫西芬治疗5年。2021年CSCO指南对于完成OFS+AI初始5年治疗未绝经，耐受性良好者，推荐使用SERM 5年 或OFS+AI 5年。

 2015年《ESMO原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》^[12]推荐的GnRHa疗程为2-5年，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》^[13]推荐的GnRHa治疗时间是5年。2021年St. Gallen专家共识^[6]、2016年ASCO关于OFS的指南^[9]更新以及2020年BCY4指南^[6]推荐的疗程为5年。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》^[10]建议GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。完成5年联合OFS的内分泌治疗后，如未绝经且耐受性良好，推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗。低危选择OFS替代化疗的患者，可考虑OFS联合内分泌治疗时长为2年。

小结

ASTRRA研究表明对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的患者，在标准内分泌治疗基础上加用2年OFS可显著改善激素受体阳性乳腺癌患者的DFS。该研究结果也为OFS获益人群、最佳疗程的选择提供了新的循证，并且值得强调的是目前国内外权威指南倾向推荐辅助GnRHa的标准疗程为5年，可能对于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的获益更多。

专家简介

吴炅 教授

复旦大学附属肿瘤医院，副院长，主任医师，博士生导师

药物临床试验机构主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员

上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主任委员

上海市医学会肿瘤学分会委员

参考文献

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menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized

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[12]《ESMO原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》

[13]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》

审批号：CN-98886   Expiration Date：2023-7-8

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