郑成中 主任医师、教授，解放军306医院儿科
妊娠期存在糖耐量异常者大约有3%~8%，其中，相当一部分为妊娠糖尿病（Gestational diabetes,GD）,其一般为轻度高血糖，但胎儿和出生异常与血糖水平不平行，糖尿病母亲儿（Infants of diabetic mothers, IDMs）严重产伤较无糖尿病母亲体重相同的婴儿的危险性增加一倍，剖宫产的几率增加二倍，进入新生儿重症监护病房（NICU）的几率增加三倍，这种危险性与孕母高血糖程度呈正相关。因此，某种程度上讲，糖尿病母亲的胎儿和新生儿异常是可以预防的，至少通过产前合理治疗可以降低这些危险性。另外，妊娠糖尿病对其新生儿可能产生一系列短期和长期影响。
妊娠期糖尿病可分为两种情况：一是糖尿病合并妊娠：妊娠前已存在糖尿病；二是妊娠糖尿病( GD)：妊娠期发生或首次发现的糖耐量异常。糖尿病母亲婴儿(IDMs)：妊娠糖尿病母亲所娩出婴儿，是儿科医师在临床工作中经常遇到的一类高危新生儿。下面就介绍一下，这类新生儿会出现哪些问题。
一、 新生儿短期问题（Short-term implications of the neonate）
短期问题一般指生后数天以内的新生儿问题。
（一）新生儿低血糖
1． 定义：目前普遍采用血糖44mg/dl(2.6mmol/L)为“行动门槛”（Operational threshold），低于此值为采取医学行动（处理）的指征。虽然它不是诊断的标准。
2． 发生率：新生儿低血糖发生率报告差异非常大（25%-50%），主要因诊断标准、采用方法、孕母血糖控制情况标准不一所致。
3． 新生儿低血糖病因机制（Etiology）
① 普遍认同的理论为孕母高血糖—胎儿高胰岛素血症的理论。
妊娠糖尿病时血糖升高→胎儿高血糖症→刺激胎儿胰岛细胞分泌释放胰岛素→胎儿持续性高胰岛素血症。出生后，高胰岛素血症仍存在，而糖摄取不足或未摄入→新生儿低血糖症。胎儿高胰岛素血症与血中游离脂肪酸和肝糖原代谢抑制也有一定关系。
② 进一步研究发现
胎儿需要的所有营养物质（糖、氨基酸、脂肪）都是通过胎盘以浓度依赖方式（concentration-dependent-fashion）转运的，胎儿血液中这些物质的浓度取决于母体内该物质的浓度。而这些物质代谢均受母体胰岛素的调节,母体的胰岛素及代谢紊乱必然影响胎儿的代谢，最终导致胎儿高胰岛素血症;
4． 新生儿低血糖的临床表现：
① 多数无明显低血糖表现；甚至血糖很低，仍无临床表现。
② 可以有下列临床表现：
A、神经系统：震颤、惊跳、眨眼、尖叫、抽搐等。
B、呼吸系统：呼吸急促、发绀、呼吸暂停等。
C、心血管系统：心动过速、心脏增大、心衰。
D、消化系统：拒乳等。
E、代谢问题：低体温（体温不升）、出汗。
③ 没有预测新生儿严重低血糖的有效方法。因此，应对所有IDMS生后即测血糖。测试时间：生后1、2、4小时、喂奶前，直至血糖稳定为止。
5． 新生儿低血糖的并发症（Complications）
早期诊断、及时恰当的治疗对于预防新生儿低血糖的远期损害是至关主要的。研究显示：严重且持续时间较长的低血糖，除引起急性神经系统损伤外，还可能导致神经系统永久性损害。如：大脑皮层神经元和胶质细胞退行性变，以枕叶最为明显。
6． 新生儿低血糖的治疗（Treatment）
处理新生儿低血糖关键是预防。
出生后应尽可能早的喂养，优先考虑母乳喂养，对于吸吮力差者经鼻饲等喂养。当开始喂养后，血糖仍低于44mg/dl，或患儿有轻度低血糖表现，则开始静脉输液治疗（10%葡萄糖6-8mg/Kg/min）；严重低血糖时，立即静注10%葡萄糖2ml/Kg，然后静滴10%葡萄糖6-8mg/Kg/min维持。
（二）、新生儿低钙血症（neonatal hypocalcemia）
1、 新生儿低钙血症的诊断标准：足月儿血钙〈8 mg/dl，早产儿〈7 mg/dl，或游离钙〈3-4 mg/dl。
2、 新生儿低钙血症的发生率：糖尿病合并妊娠母亲所生的婴儿中低钙很常见，几乎与围产期新生儿呼吸窘迫相当，约20-50%，其发生率及严重性与孕母糖尿病病情呈正相关，严格控制孕母血糖可大大降低新生儿低钙的发生率。
3、糖尿病母亲儿低钙血症的病因机制
A、功能性甲状旁腺功能低下是IDMS合并低钙血症的主要原因。当低钙时，甲状旁腺激素（PTH）不能相应增加分泌，相对于非糖尿病母亲儿，IDMS在生后4天内PTH水平明显偏低。3-4天后PTH才能对低钙刺激产生回应。
B、低镁血症可能是低钙的另一个原因。妊娠糖尿病时，尿中排镁增加，引起孕母、胎儿镁缺乏，低镁抑制PTH的分泌而出现低钙血症。
4、新生儿低钙血症的临床表现
经常发生在生后24-72小时内，生后1天血钙降至最低点。低钙血症常常无临床症状，有低钙表现者，多为神经肌肉性表现：如肌震颤、惊跳、激惹、抽搐等。
5、新生儿低钙血症的治疗：
①10%葡萄糖酸钙0.5-1g/Kg/d，分4-6次口服；
②10%葡萄糖酸钙注射液500mg/Kg/d稀释后缓慢静滴；
③ 严重低钙或症状严重者可以肌注MgSO4；
（三）、新生儿低镁血症（Neonatal hypomagnesemia） ：
1、 新生儿低镁血症的定义及发生率：血清镁〈1.5mg/dl(0.62mmol/L)为低镁血症。发生率与孕母情况密切相关，既往未严格控制妊娠糖尿病时，IDMS发生低镁血症可高达38%，最近已显著下降。
2、 新生儿低镁血症的病因发病机制及临床表现：
IDMS的低镁血症与孕母低镁（伴随尿糖，镁排出体外）、新生儿低钙、高磷及甲状旁腺功能降低等因素有关。研究显示：糖尿病妊娠其羊水镁浓度比正常妊娠时羊水镁浓度显著降低（提示胎儿处于缺镁状态）。胎儿低镁影响甲状旁腺的活动。因此，可引起低钙血症。临床表现：与低钙血症的表现类似。
(四)新生儿红细胞增多症及高粘血症(Polycythemia and Hyperviscosity）
1、 新生儿红细胞增多症的定义及发生率
静脉血红细胞压积〉65%，即诊断为新生儿红细胞增多症（生后2小时〉70%，生后6小时〉68%，生后12-18小时〉65%）。IDMS的红细胞增多症的发生率20%（正常新生儿的发生率5%）。
2、 新生儿红细胞增多症的病因机制
① 主要因素为糖尿病妊娠时胎儿宫内缺血缺氧（hypomexia）引起促红细胞生成素产生增加→红细胞生成增多。研究显示：糖尿病妊娠时胎儿脐带中促红细胞生成素较正常妊娠时增高；且与妊娠糖尿病控制不理想，羊水和脐血中糖和胰岛素升高密切相关；IDMS新生儿脐血中促红细胞生成素升高。
② 胎盘-胎儿血液分布发生改变
由于宫内缺氧，使胎盘与胎儿间血流发生变化，胎盘中血流仅占25%（正常情况下为35%），胎儿的血流占75%→红细胞增多症。
③ 红细胞增多→高粘血症。
3、 新生儿红细胞增多症的临床表现：
可以看到红细胞增多性发绀、心肺异常表现及神经系统的异常表现。但相当一部分患儿无症状。
神经系统：惊厥、激惹、抽搐。
心肺方面：呼吸增快、发绀、呼吸窘迫、心动过速、心脏增大。
新生儿红细胞增多症引起的主要病理生理问题为高粘血症，出现血流减慢、淤滞、促进血小板聚集→血栓形成。可引起脑、心脏、肺、肾、肾上腺、肠系膜、视网膜及四肢血管栓塞。
4、 新生儿红细胞增多症的治疗
对于症状明显或静脉血红细胞比积〉70%者，可以输注白蛋白或生理盐水对血液进行部分稀释。应尽量在生后2-4小时内实施治疗，以便降低红细胞比积和血液粘滞度。
（五）新生儿高胆红素血症（Neonatal hyperbilirubinemia）
1、 定义及发生率：血清总胆红素大于12mg/dl（205mmol/L），发生率为20-25%。
2、 新生儿高胆红素血症的病因机制
尽管一些因素明显与IDMS的高胆红素血症有关，但总体上讲，其发生机制仍不清楚。
① 关键因素（Determinant factors）
A：血红蛋白分解增加→胆红素产生增加；
B：一氧化碳产生增加→血红蛋白破坏增多和胆红素产生增多；
C：孕母代谢改变导致→红细胞膜结构改变（红细胞对氧化和物理损伤更敏感）→红细胞破坏增多
D：宫内缺氧→促红细胞生成素增加→红细胞产生增加
② 辅助因素（Contributory factors）
A：红细胞增多症发生率高→红细胞破坏多→高胆红素血症
B：继发于巨大儿的损伤、血肿或产伤→胆红素重吸收增加→高胆红素血症
C：经肠道营养延迟→肠蠕动减弱→肠肝循环增加→高胆红素血症
3、 新生儿高胆红素血症的治疗：
早喂养，纠正代谢紊乱（低糖、缺氧、红细胞增多）等加重黄疸的不利因素；及时进行光疗。
（六）新生儿呼吸窘迫综合征（Respiratory distress syndrome）
1、 定义：
RDS的临床表现：呼吸急促、呻吟、肋间下降、鼻翼煽动、发绀等。辅助检查所见：代谢性酸中毒、低氧血症的证据。X线提示：肺透明性降低、支气管充气征、毛玻璃或网状改变。主要病因为：表面活性物质缺乏，其它原因有增生肥厚性心肌病、红细胞增多症及胎粪吸入综合征。
2、RDS发生率：
发生率较非糖尿病妊娠儿高50%，自从采用妊期及分娩期严格血糖控制措施以来，RDS发生率明显下降（从31%降至3%）；然而，RDS仍然是IDMS早产时的严重合并症之一。
3、RDS病因机制
RDS高发生率主要由于妊期未进行血糖控制或控制不好而继发于胎儿高胰岛素血症所致。胎儿高胰岛素血症能阻止II型肺细胞可的松酶诱导活动，阻碍肺表面活性物质产生。胰岛素可以通过甘油-β-磷脂转化为丙酮和乙酰辅酶A→导致合成表面活性物质的原料（磷脂）减少→表面活性物质减少。另外，胰岛素似乎可干扰磷脂酸向磷脂酰的转化过程，这一过程对稳定表面活性物质发挥着重要作用。如果羊水中存在磷脂酰，则新生儿一般不发生RDS。单纯的胎儿高血糖也可以影响肺表面活性物质形成：高血糖抑制胆碱合成卵磷脂，进一步抑制mRNA转录表面活性蛋白的过程。
4、按照新生儿RDS治疗。但是，这类RDS比新生儿单纯性特发性RDS较困难，肺表面活性药的使用更积极，可能需多次使用。
（七）室间隔肥厚（Ventricular septal hypertrophy，VSHT）
1、室间隔肥厚的定义：
VSHT是指室间隔厚度超过同性别同日龄正常儿室间隔平均厚度两个标准差（2SD）。一般发生在妊娠后期（30-40周）。
2、室间隔肥厚的发生率：
没有有效控制血糖的糖尿病妊娠，出生时室间隔肥厚的发生率可高达75%，而严格控制血糖者，VSHT的发生率可降至7.5%。IDMS为巨大儿时，其VSHT的发生率远高于正常体重婴儿（分别为8.3%和1.8%）。VSHT患儿收缩期和舒张期时左室容积均较健康婴儿为小，VSHT（有时肥厚并不明显）时，影响舒张期室腔充盈，提示心肌舒张功能较差或心肌顺应性降低。
1、VSHT的病因机制
心肌肥厚是胎儿高胰岛素血症的结果，高胰岛素状态作用靶点胰岛素受体或胰岛素样生长因子II（IGF）受体，心肌，尤其是室间隔富含这两种受体。刺激心肌细胞增生、增多、增大→导致室间隔肥厚，这种VSHT往往伴有左室功能和左室血流受阻，ECG和非侵入性超声波检查提示室间隔厚度与心输出量呈明显负相关。
2、VSHT的临床表现
（1） 多数VSHT患儿无任何临床表现，仅在ECG检查发现室间隔肥厚，本身不一定引起心功能下降或障碍。
（2） 少数病人左室血流受阻导致左室功能障碍或衰竭，并可出现呼吸窘迫表现，如：呼吸急促、心动过速、氧消耗增加等。
3、VSHT的治疗
VSHT通常在生后3-6月内自行恢复，一般不需治疗，伴有梗阻性心衰时，应用心得安类治疗，禁用地高辛等正性肌力药物。
（八）卵巢囊肿（Ovarian cyst，OC）
1、发生率和类型
OC在一般新生儿人群中很常见。用三维超声连续跟踪，检查出生1天至2岁的婴儿，OC的发生率可高达80%。可有多种组织类型的OC，但最常见的为滤泡型囊肿（follicular cysts）。
2 OC病因机制
确切机制并不清楚。可能与卵巢-垂体轴内分泌紊乱有关。研究发现，新生儿OC时，血中雌二醇水平较高，IDMS中OC发生率高，推测由于胎盘HCG分泌过度增高或胎盘对HCG透过性增加的缘故。
3、OC 的临床表现
卵巢囊肿为光滑、活动的下腹部包块，常为单侧，直径数mm至20cm不等，约10%可发现羊水增多，可能是包块压迫小肠的结果。
4、OC 的并发症
无并发症的OC常自行缩小、消退，可出现3类并发症：原发性、继发性和母体性。
（1） 原发性：OC扭转、出血或破裂。
（2） 继发性：较大的OC可引起继发性并发症。如：闭合性腹股沟疝、肠或输尿管压迫受阻。
（3） 母体性：羊水过多、囊肿破裂导致经阴道分娩难产。
5、OC 的治疗
是否治疗很大程度上取决于囊肿大小、类型及发生并发症的危险程度。直径小于4cm的单个囊肿可跟踪随访，多数可自行消失。
直径大于5cm者应进行治疗：可以采用囊肿摘除术、腹腔镜下抽吸术等。
巨大的囊肿出生前应进行抽吸处理，以降低继发肺发育不全的危险。手术时尽可能的保留性腺组织非常重要。
（九）狭小左结肠（Neonatal Small left colon，NSLC）
1、NSLC的定义：新生儿NSLC是一短暂性功能性疾病，典型表现为低位肠梗阻。1974年，Davis首次提出并描述NSLC，对20例低位肠梗阻的新生儿进行钡灌肠检查，发现从肛门至脾曲结肠均匀一致的狭窄征象（管径小于1cm），并发现在脾曲突然转变为扩张的右结肠。NSLC通常为光滑平直，较正常狭小。20例中8例（40%）为IDMS，进一步研究12例无症状的IDMS，其中6例（50%）存在相似的狭小结肠。
2、NSLC病因机制
NSLC病因机制不清，可能与自主神经和胰高血糖素之间的神经体液紊乱有关。导致低血糖的胰高血糖素增高，可以抑制胎儿和新生儿左结肠活动或功能活动，导致肠梗阻。
另外，孕母硫酸镁治疗使胎儿（新生儿）高镁血症、左结肠壁神经丛不成熟和孕母用抗精神性药物也可能为NSLC的病因。
3、NSLC的临床表现
NSLC多在生后24-48小时内出现，腹部膨隆和胎粪排泄延迟为先兆。诊断主要依据水溶性造影剂灌肠X线检查确诊，造影剂可在肠道停留24-48小时。NSLC为良性过程，没有并发症时其预后良好。多在5-7天后肠管大小恢复正常。可以是自愈性，也可以通过每日反复盐水灌肠治愈，应注意与先天性巨结肠鉴别，因其预后和治疗完全不同。
4、NSLC的并发症
严重病例（如低血糖性心功能障碍、紫绀、持续性胎儿循环）常常出现并发症。并发症有：盲肠或回肠穿孔、肠套叠。
5、NSLC的治疗
除非出现并发症，NSLC应采取保守疗法。对有临床表现的患儿采用水溶性造影剂灌肠，既是诊断，本身也是治疗措施。每日反复盐水灌肠治疗效果满意，并能达长期治愈的效果。
（十）孕期严格血糖控制与新生儿短暂性并发症（Strict glycemic control and short-term neonatal complications ）
理论上推测：妊娠前及妊娠期严格控制血糖在正常范围内可预防包括先天畸形在内的绝大多数新生儿并发症。大量研究表明，的确能使严重的RDS、先天畸形和其它短期新生儿异常的发生率大幅度降低，但是，尽管如此，这些异常情况的发生仍比正常人群高出一倍以上。为了实现妊娠糖尿病与非糖尿病妊娠母亲所生婴儿异常率相当这一目标，寻找其它新的方法和治疗措施是非常必要的。
二、IDMs的长期影响(long-term implication: child and adult)
（一）概述
近年来，糖尿病妊娠的宫内环境对儿童青少年期的长期影响已逐步被认识和重视，其影响主要分为三类：
1、人体测量学（Anthropometric）
胎儿体重和身长在妊娠后期生长过快，其儿童、青少年期生长速度仍较快，其结果是：巨大儿（胎儿期及新生儿期）、超重和肥胖（儿童青少年期）。
2、代谢问题（metabolic）
糖代谢平衡失调及更易出现糖耐量异常，并发展为糖耐量受损（impaired glucose tolerance; IGT）和糖尿病。
3 神经心理问题（neurological and psychological）
高危妊娠的子女常常有某些轻微的神经系统失调，心理和智力也可能受影响。
4 预防上述并发症的关键是受孕前、妊期血糖控制措施，如果将孕母血糖控制在正常范围，则可预防大部分并发症的发生。
（二）肥胖症（obesity）
糖尿病母亲儿不仅出生时有巨大儿倾向，而且，在儿童青少年期仍存在肥胖趋势。
长期随访发现：IDMS无论出生时体重正常或超重，其在5~20岁期间肥胖发生率明显高于非糖尿病母亲儿（严重肥胖的标准：体重≥140%身高别体重标准值）。
导致儿童肥胖的基本病因为胰岛素相对水平较高，羊水中胰岛素增高与儿童期肥胖关系密切，提示糖尿病性宫内环境对儿童期肥胖发挥重要作用；有人研究IDMS 5-9岁时空腹血胰岛素水平高于非糖尿病母亲所生小儿，提示：胰岛素水平增高与儿童期体重增长显著相关。
IDMS巨大儿在生后第一年内身高和体重趋于正常，但是，在学龄期儿童早期重新显示过速增长趋势，并一直持续到儿童青少年期。而SGA至少在生后最初几年内体重和身高增长似无明显加速。
（三）糖耐量异常和糖尿病倾向（Impaired glucose tolerance and diabetes）
II型糖尿病母亲所生小儿在5岁以后发生糖尿病的几率逐步增高，25岁以后比正常人群高5-8倍，15-24岁时餐后2小时血糖异常明显增加。糖尿病易感基因遗传和不良的宫内环境为主要致病因素。
（四）糖尿病妊娠对儿童神经系统发育的影响（Effects of diabetes on postnatal development）
对糖尿病母亲儿采用多种心理测试评价，发现儿童发育异常与孕母血糖控制情况以及是否孕前有糖尿病关系密切。
1、 智力发育（Intellectual development）
最初的研究认为IDMS可以出现智力发育问题或发育落后，甚至认为IQ值与母体β-羟基丁酸、HbA1c水平呈负相关。进一步严格对照研究发现造成IDMS智力发育落后的真正原因是：母体受孕前已有糖尿病且未进行有效治疗或合并有糖尿病性肾病→导致婴儿宫内发育迟缓（低体重）、早产率高→早产低体重儿容易发生智力发育落后，并非糖尿病本身所致。所以，对于糖尿病妊娠如何避免LBW和早产显得非常重要。
2、 轻微神经功能障碍（Fine neurlogical dysfunction）
尽管糖尿病母亲儿的智力不受影响，但其轻微神经损害（slight neurological）的发生率明显增高。
这些轻微神经损害主要发生在妊娠的中晚期，伴有代谢异常情况下（糖尿病控制不理想），因为大脑皮层的发育在妊娠中晚期，此期有代谢问题易造成脑皮质发育受损。
高危妊娠的患儿有发育落后、学习困难和注意缺陷（attention deficit disorder，ADD）的倾向，美国精神疾病协会诊断标准（DSM-IV）表明：尽管这类患儿智力水平在正常范围，但ADD可伴有多种行为问题。
普遍接受的观点是：来自母体的各种不利因素（如严重的环境剥夺、糖代谢紊乱）可以延迟胎儿的脑成熟，如果后天环境较好，随着年龄增长，脑成熟可赶上正常儿童。
有学者采用一系列认知、感觉、运动、行为和神经测试方法（量表）评价学龄期IDMS，如全面系统的神经检查，轻微神经功能检查，WISC-R和Bender Visual Gestalt智力测查，等。
结果发现：
①认知和神经功能：IDMS儿童Bender得分较对照组轻度降低，而评价精细和粗运动的Bruininks-Oseretsky得分明显低于对照组。感觉-运动综合功能不受影响，受孕前已有糖尿病的母亲（PGDM）所生的小儿，其软神经体征（soft neuroogical signs）较妊娠糖尿病儿和对照组发病率明显增多。
②注意功能（Attention functioning）
IDMS与对照组在反映儿童注意能力的Pollack Taper测验得分有显著差别。IDMS得分较对照组相比明显降低（对照组得分28.9、IDMS组得分24.3）。Conner简明父母-教师问卷提示：IDMS更倾向于发生多动和注意缺陷。
③PGDM严重性与神经发育的关系
PGDM越严重，IDMS神经发育受损越明显或越容易发生。
HbA1C升高、高血糖、酮症均与IDMS的注意力缺陷、感觉运动综合不良、多动障碍、精细运动障碍密切相关。
小结：IDMS的轻微脑损害随着年龄的增长可自行纠正，日常功能正常。但是，当需处理复杂运动或智力性较强的任务时，显得有点困难。
孕期的代谢异常使胎儿脑成熟延迟，因此，IDMS儿童少年期精细神经功能受损可能存在，随着年龄增长，提供良好教育训练环境，其脑功能完全可以恢复正常。
IDMS的脑损害发生主要与妊娠中晚期代谢因素（高血糖、酮症酸中毒等）有关，PGDM时，代谢紊乱较明显，其对胎儿、乃至儿童少年期脑损害也较严重。
这些研究结果提示我们：在整个妊娠期全程有效控制糖尿病（避免严重代谢紊乱）对于防治IDMS短期和长期并发症是非常重要的。
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