流行病学
由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%-50%,暴发性肝衰竭的15%-30%。据法国一项调查研究显示,3年内DILI的发了率月14人/10万居民/年,其中12%的患者住院,6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我国肝病中,DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性),发生率较高,但由于临床表现不特异或较隐匿,常常不能被发现或不能被确诊。
发病原因
多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%,已成为一个不容忽视的问题,另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI,需引起大家高度注意。
发病机制及病理生理
要了解药物致肝损伤的机制,首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物,经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官,大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应,药物经过此相反应后极性增高,即水溶性增大,易于排出体外,参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应,经过此相反应后,药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合,形成极性更强的物质,通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢,有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性,因此,不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体,有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质,进一步造成肝损伤,或原本不具抗原性的药物,在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物,引起免疫性肝损伤。
药物主要通过两种机制来造成肝损伤:
① 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用:
药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物,通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒.并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时,亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成,耗竭了肝内的GSH,并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙-ATP的自稳性受到破坏,使线粒体损伤、肝细胞坏死;亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合,致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏,使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节,影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌,使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的,并在动物身上可以复制出来。
②机体对药物的特异质反应(idiosyncracy),包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原,与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体,可诱导肝细胞死亡或被破坏;这种免疫原还可以被CD4 细胞识别,诱导产生一些细胞因子,进一步激活CD8 T细胞,引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性,出现对药物代谢能力降低,使药物原型或/和中间代谢产物蓄积,产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性,此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上,对大多数人是安全的,是不可预测的,在实验动物模型上也常无法复制出来。
疾病分释
按病程特征药物性肝损伤分为急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退)及慢性药物性肝病(> 6月或再次肝损伤)。
急性药物性肝病按照临床表现特征,根据国际医学科学理事会的标准,又分为肝细胞性药物性肝病(ALT/ALP>5)、胆汁淤积性药物性肝病(ALT/ALP<2)及混合性药物性肝病(5 >ALT/ALP>2)。
慢性药物性肝病有分为慢性肝实质损伤(包括慢性肝炎及肝脂肪变性、肝磷脂沉积症等)及慢性胆汁淤积、胆管硬化、血管病变[包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)、紫癜性肝病(肝紫斑病)]、非肝硬化性门脉高压(特发性门脉高压)。
临床上还要亚临床性肝损伤,亦称肝脏的适应性反应,仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高,一般不超过正常范围上限的3倍,常常自行回复,但如为特异质或过敏体质,继续用药有可能发生严重致命的不良反应,需引起注意。[2]
临床表现
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病,其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上,少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型,可表现为肝炎型,在黄疸出现前1~2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐。
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