诸多研究发现，抗肿瘤药物及其代谢产物很可能损伤肝细胞，从而引发肝损伤。那么，到底哪些抗肿瘤药物容易引发肝损伤？不同程度的肝损伤应该如何处理？如何进行风险评估及管理？今天结合最新指南一起来学习！所谓的药物性肝损伤（DILI），主要是指药物在治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病[1]。
据估算统计，我国普通人群中DILI的年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势。在住院患者中，DILI发生率约1%~6%，显著高于普通人群[2]。
根据发病机制的不同，DILI分为固有型、特异质型和间接型。固有型指当给与高剂量药物时在人类和动物模型中引起的肝损伤；特异质型是一种少见的药物不良反应，可导致黄疸、肝衰竭甚至死亡，仅影响易感人群，而且临床表现更为多样[3]。
1.流行病学及特点
在众多可引发DILI的药物中，抗肿瘤药物就是重要的原因之一。日本和我国的数据显示，10%和8.34%的DILI患者由抗肿瘤药物导致。无论是传统的化学治疗药物，大分子或小分子靶向药物，还是新上市的ICIs，都可导肝损伤[2]。
其中，ICIs肝炎的发生率取决于类别、剂量、以及是否单药或联合治疗。ICIs相关肝毒性通常发生在ICIs开始治疗的4~12周或1~3个周期后。
多数患者以ICIs肝炎为主，达到峰值时通常呈现以ALT/AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，也有表现为胆汁淤积型和混合型。
除ICIs肝炎，部分患者则可呈现以胆汁淤积为主要表现的ICIs胆管炎，ALP/GGT显著升高。少数患者的肝毒性可表现为特殊临床表型，如结节再生性增生。
2.损伤原因及分型
为什么抗肿瘤药物容易引发肝损伤？究其原因，主要是因为抗药肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，也可能对机体的某些正常细胞、组织和器官造成一定程度的损害，从而造成许多不良反应[4]。
研究发现，传统化学治疗药物和靶向药物导致的肝损伤多为固有型或特异质型，而ICIs肝毒性为免疫介导的肝损伤，属于间接型DILI范畴。
对于抗肿瘤药物导致的肝损伤，按照病理可分为肝细胞坏死、肝细胞脂肪变性、胆汁淤积、肝血管损伤、肝线粒体损伤等几种类型[1,4]：
①肝细胞坏死：化疗药物在肝细胞内代谢的中间产物可导致肝细胞坏死 ；或者中间产物与人体蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损伤。
②肝细胞脂肪变性：细胞毒性化疗药物造成肝细胞线粒体损害引起肝细胞内脂肪堆积导致肝细胞坏死。
③胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关细胞器的损伤或胆管损伤，引起胆管结构破坏、硬化，最终引起胆汁淤积。
④肝血管损伤：尤其是联合化疗或肝动脉灌注化疗时，容易引起肝静脉阻塞性疾病，导致肝血管损伤。
⑤肝线粒体损伤：一些化疗药物，如如环磷酰胺，直接损伤肝脏线粒体，其损伤程度与改变线粒体外膜电压依赖性阴离子通道的表达量有关。
各类抗肿瘤药物均能引起不同程度肝损伤，多种药物联合化疗引起的肝损伤更为严重。因此，在联合使用化疗药物时更要及时对肝功能进行监测，适当给予保肝药物，从而预防肝损伤发生。
目前，对于抗肿瘤药物引发肝损伤的确切机制尚不清楚，过度免疫激活造成类似自身免疫性的炎症反应，是目前推测的可能机制，遗传易感性可能起重要作用。
据2023最新发表的指南指出，建议抗肿瘤药物治疗前至少应完成的评估主要包括一下几项（4，B）：
1）完整的肝脏生物化学检查；
2）有肿瘤肝脏转移风险或肝脏/胆管肿瘤的患者，应行腹部增强MRI或CT检查；
3）是否伴随基础肝病（特别是HBsAg、抗-HBs、抗-HBc和抗-HCV）和其他全身性疾病；
4）既往抗肿瘤药物治疗方案及肝毒性情况。
抗肿瘤药物治疗中和治疗后的监测，可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整（3，B）。
对于疑似抗肿瘤药DILI的诊断，应注意排除HBV再激活、HBVr围手术期肝损伤、肿瘤肝脏/胆管转移、浸润，以及合并应用的抗感染药物、中草药、营养支持、姑息辅助治疗等导致的肝损伤（4，C）。
对于存在ICIs肝毒性可能的风险因素者，如器官移植术后、伴随自身免疫性疾病、曾发生过irAE等，在制定含ICIs抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测（4，B）。
根据ICIs肝毒性严重程度，做出继续、暂停或永久停止ICIs的决策，以及是否启动糖皮质激素治疗。不推荐英夫利西单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。疑难、重症患者的诊断和管理，建议由包括肝病专业医生的多学科团队讨论决策（2，C）。
靶向联合免疫治疗中，ICIs肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILI在内的肝损伤其他病因，鉴别诊断困难者，建议肝穿刺。（4，B）出现其他脏器的irAE，可能会增加ICIs肝毒性的诊断权重。（4，C）
如抗肿瘤药物治疗后发生3级以上或伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4，B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2，B）
注：ICIs：免疫检查点抑制剂；HBVr：乙型肝炎病毒再激活；irAEs：免疫相关不良反应；AST：天冬氨酸转氨酶；ALT：丙氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；TBil：总胆红素；ULN：正常值上限
ICIs相关肝毒性的管理
写在最后：抗肿瘤药物引起的肝损伤重在预防，需要对药物潜在的不良反应有整体把握，及时诊治和停用引起肝损害的药物。根据不同的肝损害类型，选择作用机制不同的保肝药，给予合适的剂型和剂量。同时密切关注患者体征和各种生物学指标，积极进行对症及支持治疗。参考文献：
[1]张丽娜,郭卫东.抗肿瘤药物引起的肝损伤[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2015,16(39):29-30,40.DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.39.014.
[2]中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176.
