洛拉替尼的耐药机制

洛拉替尼耐药患者

美国麻省总医院的Satoshi Yoda等使用二代测序检测了20名洛拉替尼（Lorlatinib，PF-6463922）耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，见表1，表2和图1。

20名患者中，8名为原发耐药，其中只有1名检出ALK突变；12名继发耐药，其中7名检出ALK突变，而且6名为ALK复合突变，占50%。这些ALK复合突变均为顺式突变。

 

MGH062、MGH953、MGH087和MGH086四名患者有洛拉替尼使用前的组织样本，检出的ALK突变仍然存在于洛拉替尼耐药后检出的ALk复合突变中。

 

除了ALK突变，还检出多种共存基因变异，最常见是TP53突变，占50%。对于没有检出ALK突变的洛拉替尼耐药患者，MAP3K1突变和NRAS G12D突变可能是耐药机制。

 

MGH065患者，洛拉替尼使用前检出的ALKL1196M突变和洛拉替尼耐药后检出的ALK G1269A突变都不是洛拉替尼的耐药突变。体外培养该患者洛拉替尼耐药后组织样本的肿瘤细胞株，克唑替尼、色瑞替尼和洛拉替尼无效，提示存在与ALK突变无关的耐药机制。

ALK复合突变
见图2，洛拉替尼对所有第一代和第二代ALK TKI耐药的ALK突变有效。

洛拉替尼的标准剂量是100mg每天一次，血药浓度大于369nM。ALK融合肿瘤细胞株耐药试验显示，300-600nM浓度的洛拉替尼不会产生任何ALK突变，而100nM浓度的洛拉替尼会产生少量的I1171N和L1196M突变。

 

对ALK突变肿瘤细胞株耐药试验显示，洛拉替尼会产生多种ALK复合突变，见图3，其中包含ALK L1198F的复合突变，比如C1156Y/L1198F突变对克唑替尼敏感；ALK G1202R/L1196M是耐药性最强的复合突变，克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和洛拉替尼均无效。

 

ALK TKI序贯使用时，ALK突变一旦产生，一般不会消失，而会逐步富集，最后形成ALK双突变或三突变，见图4。

期待洛拉替尼和克唑替尼头对头一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的三期临床试验结果。