洛拉替尼Lorlatinib耐药机制（ALK部分）

洛拉替尼Lorlatinib可以克服克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigatinib等ALK抑制剂产生的ALK酪氨酸激酶结构域耐药突变。体外肿瘤细胞药物敏感性试验数据见前文《ALK融合阳性NSCLC的耐药对策》，临床疗效见图1。图1中有1例L1196M突变患者，洛拉替尼无效，这应该是存在其它耐药机制。

洛拉替尼的耐药实例除了Alice T. Shaw报道的ALK C1156Y-L1198F复合突变和Ou SI报道的小细胞肺癌转化各一例之外，其它可能的耐药机制有MET扩增、上皮间质转化（EMT）、旁路信号通路激活（SRC和Ras-MAPK等），以及共存的EGFR或KRAS突变等。

体外试验数据显示ALK四代药TPX-0005可以克服ALK C1156Y-L1198F复合突变、SRC激活和EMT耐药机制，见图2。TPX-0005已经在美国开始一期临床试验，起始剂量是40mg每天一次。

参考文献

E. Felip.WCLC 2016. MA07.11.

Alice T. Shaw.NEJM 2016.

Ou SI.Lung Cancer 2017.

Sabine Schmid.JTO 2016.

Dayong Zhai.AACR 2017.#3161.