升麻鳖甲汤治疗急性髓性白血病的疗效及部分机制

田　 甜　 张婷婷　 许兰兰（兖矿集团有限公司总医院，邹城，２７３５００）

摘要

目的：观察升麻鳖甲汤辅助治疗急性髓性白血病的临床疗效，并评估其对患者Ｔ淋巴细胞亚群的影响。

方法：选取2012年4月至2015年４月兖矿集团有限公司总医院收治的急性髓性白血病患者70例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组35例。将同期健康体检的志愿者35例作为健康对照组。2组患者均接受常规治疗，包括保肝、止吐、营养支持等。对照组在常规治疗基础上予ＤＡ、ＨＡ或是ＥＡ方案诱导治疗，观察组在对照组方案基础上加用升麻鳖甲汤，每日１剂，200ｍＬ煎服，早晚分服温服，连续服用６０剂。观察治疗前后２组患者ＳＦ36生命质量量表、造血恢复时间、复发时间及并发症发生情况、白细胞介素２（ＩＬ２）、白细胞介素４（ＩＬ４）、白细胞介素１０（ＩＬ１０）以及干扰素（ＩＦＮγ）水平以及ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋水平的变化。

结果：２组患者治疗后 ＳＦ３６生命质量量表评分均较治疗前增加，差异有统计学意义（Ｐ＜００５），其中观察组增加幅度优于西药对照组，差异有统计学意义（Ｐ＜００５）；观察组患者骨髓有核细胞（ＡＮＣ）＞０５×１０９／Ｌ恢复时间、血小板 ＞ ２００×１０９／Ｌ 恢复时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义（Ｐ＜ ００５），复发时间较对照组明显延长，差异有统计学意义（Ｐ＜００５）。治疗后２组患者的ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋均较治疗前升高，ＣＤ８＋较治疗前降低，其中观察组改善较对照组明显，差异有统计学意义（Ｐ＜００５），治疗后２组患者与健康对照组比较，差异有统计学意义（Ｐ＜００５）。治疗后２组患者的ＩＬ２、ＩＦＮγ均较治疗前升高，ＩＬ４、ＩＬ１０均较治疗前下降，其中观察组改善较优于对照组，差异有统计学意义（ Ｐ＜００５），治疗后２组患者与健康对照组比较，差异有统计学意义（Ｐ＜００５）。２组治疗过程中出现不良反应主要是咽部感染、尿血、口腔感染及胃 肠道反应，观察组不良反应的发生率低于对照组，差异有统计学意义（Ｐ＜００５）。

结论：升麻鳖甲汤可有效辅助治疗急性髓性白血病，降低不良反应的发生率， 其作用机制可能与纠正患者Ｔ细胞亚群紊乱有关。

关键词 急性髓性白血病；升麻鳖甲汤；辅助治疗；生命质量；不良反应；生存率；Ｔ 淋巴细胞亚群；细胞因子

世界中医药　 ２０１９ 年 ７ 月 第 １４ 卷第 ７ 期

网络出版时间： 2019-08-13 12:03:42；网络出版地址：

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急性髓性白血病（ＡＭＬ）是临床多见于成人的、发病迅速的恶性克隆性血液系统疾病 ［１］。化疗仍是目前治疗ＡＭＬ的主要临床手段，虽可延长患者的生存期，但其面临的不良反应多、复发等仍是亟待解决的问题。随着中药砷剂在急性早幼粒细胞性白血病的有效应用后中医药在逐渐成为治疗血液疾病的研究重点。出血、发热是ＡＭＬ起病时的主要临床表现，是血分热盛之证，治疗应以“清热解毒散瘀”为主。升麻鳖甲汤源自《金匮要略》，是治疗阴阳毒的经典药方，叶天士认为：“入血就恐耗血动血，直须凉血散血”贴切地描述了利用清热解毒散瘀之法减轻伏毒内邪的理念，与升麻鳖甲汤治疗白血病的病机一一对应，临床亦不乏升麻鳖甲汤有效治疗白血病的报道［２３］。本研究使用升麻鳖甲汤辅助治疗ＡＭＬ，结果显示该方剂不但可增强化疗方案的疗效， 且可有效降低患者不良反应，我们还对升麻鳖甲汤的作用机制进行探析。

……

３讨论

发热、出血、舌质红绛等是 ＡＭＬ 症状及体征，乃血分热盛的表现，故我们认为ＡＭＬ治疗应从温病论［５６］。ＡＭＬ的病机与温病热毒息息相关，但此温病热毒不同于外感时令之温病，正如《素问·金匮真言论》一书中描述：“夫精者，身之本也，故藏于精者，春不病温”“正气存内，邪不可干”。可见“先天禀赋不足、热毒暗伏”乃ＡＭＬ之根本，外感、内伤是诱发因素，致死本病由内而发［７］。ＡＭＬ发病源自造血干细胞病变，是细胞遗传层面和分子生物层面的病变导致的疾病，这与中医“ＡＭＬ之伏毒多源自先天，定位于血分”观点一致。而根据“伏毒”发病于微而成于著的特点，我们认为多种病理因素，如湿、热、痰、瘀等病理产物堆积日久不得化解，酝酿成毒，藏匿于机体，性质变化多端，遇外感或内伤而发病，故ＡＭＬ 多起病隐匿，临床症状不典型，是漏诊、误诊的重要原因。

根据ＡＭＬ病机，应以透毒为先，清泄里热以散外邪使得邪有出路紧跟其后。 热毒蛰伏于血分，窜营扰血，因此基于叶天士“ 入血就恐耗血动血，直须凉血散血”的理念，清热解毒散瘀是治疗ＡＭＬ的关键［８］。《金匮要略》中记载：“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛，吐脓血，五日可治，七日不可治，升麻鳖甲汤主之”。升麻鳖甲汤由升麻、鳖甲、当归、蜀椒、雄黄、甘草等组成，方中升麻以其辛散之性居君药之位，可清热解毒，取其升散透达邪毒之功，正如《神农本草经》 中描述：“升麻者，解百毒，辟温疫瘴气，邪气盎毒”。鳖甲性甘寒，有温润之特质，是养阴清热之良品，《日华子本草》一书中认为“鳖甲可去血气，破积、恶血”，鳖甲又可提领诸药入阴分以祛毒。当归可活血养血，此药有“主治一切风，一切血，补一切劳，破恶血，养新血及主癖”的作用［９］，在本方中为佐药。雄黄、蜀椒均有毒，使用于本方取以毒攻毒之意［１０］，清代医学家尤在泾指出：“蜀椒、雄黄一物，阳毒用之者以阳从阳散其速效”。可见使用蜀椒、雄黄可因势利导，驱邪外出。此外，现代药理学研究进一步证实了雄黄在治疗ＡＭＬ的有效性，该药主要成分是二硫化二砷，砷剂可直击癌蛋白ＰＭＬＲＡＲ而发挥急性早幼粒细胞性白血病（ＡＰＬ）的作用。甘草以调和诸药药性，且可兼以清热解毒，为使药。升麻鳖甲汤虽仅有６味中药，但配伍严谨，充分体现“ 简、便、廉、验”的优势。本研究结果显示，加用升麻鳖甲汤的ＡＭＬ患者不论是在改善生命质量，还是缩短造血恢复时间，延长复发时间及减少并发症发生等方面均明显优于单纯对照组，这充分说明了升麻鳖甲汤与化疗药物具有明显的协同效应。在研究中我们进一步检测了３组患者Ｔ淋巴细胞亚群的变化，Ｔ淋巴细胞是肿瘤发生发展过程中的监测调控执行者，其中ＣＤ３＋是Ｔ淋巴细胞总数的体现，其数值的高低直接决定免疫应答的能力［１１］。ＣＤ４＋乃Ｔ辅助细胞，是激活其他免疫细胞，调节Ｂ淋巴细胞分泌抗体的主要因子［１２］，ＣＤ８＋是Ｔ杀伤细胞，对细胞有明显的毒害效应，还可抑制ＣＤ４＋激活免疫应答能力，因此 ＣＤ８＋是诱发机体免疫紊乱的始动因子［１３１４］ 。本研究结果显示治疗后３组患者的ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋均较治疗前升高，ＣＤ８＋较治疗前降低，其中观察组改善较对照组明显，治疗后 ２ 组患者与健康对照组比较，差异有统计学意义，这提示ＡＭＬ 发生后机体产生了免疫紊乱，而经过一定的干预免疫抑制有所改善，加用升麻鳖甲汤可明显抑制肿瘤免疫逃逸现象。本研究我们还发现治疗后２组患者的 ＩＬ２、ＩＦＮγ均较治疗前升高，ＩＬ４、ＩＬ１０均较治疗前下降，其中观察组改善较优于对照组，治疗后２组患者与健康对照组比较，差异有统计学意义，其中ＩＬ２、ＩＦＮγ是Ｔｈ１的细胞因子，主要参与细胞免疫［15］，ＩＬ４、ＩＬ１０是 Ｔｈ２的细胞因子，是体液免疫的主要因子，据目前研究可知·８７７１·ＷＯＲＬＤ ＣＨＩＮＥＳＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ　 Ｊｕｌｙ． ２０１９，Ｖｏｌ． １４，Ｎｏ． ７Ｔｈ１ ／Ｔｈ２ 细胞因子异常表达是肿瘤免疫逃逸发生的重要原因［１６１７］。本研究结果提示，ＡＭＬ患者出现免疫平衡向Ｔｈ２ 漂移，出现了肿瘤免疫逃逸现象，而加用升麻鳖甲汤抑制了这一现象的发生， 加强免疫系统对肿瘤的监视。

总之，升麻鳖甲汤可有效辅助治疗急性髓性白血病，降低不良反应的发生率，其作用机制可能与纠正患者Ｔ细胞亚群紊乱有关。

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（２０１８ － ０７ － １１ 收稿　 责任编辑：杨觉雄）