肿瘤病因学：一种源于生命主要进化转变的代谢性疾病？
对肿瘤起源的清楚认识是有效预防和管理肿瘤的成功战略基础。在分子和细胞水平上肿瘤的起源还不清楚。科学家们一直在探究肿瘤起源的主要原因是基因组不稳定还是能量代谢受损。2019年《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》杂志上发表了题为《Cancer Etiology: A Metabolic Disease Originating from Life’s Major Evolutionary Transition?》的综述，论述了从简单细胞向复杂细胞为第一次转变，从单细胞生物转变为多细胞生物为第二次转变；这两种转变以及NAD+和ATP水平的下降是肿瘤发病的根源，恢复氧化还原平衡和线粒体氧化代谢的重新激活是预防肿瘤的重要因素。现简单介绍如下：
肿瘤的起因不是硬件被损坏（由偶然突变引起损坏的遗传物质），而是软件程序（代谢程序）发生错误。那么，用化疗和放疗来摧毁硬件（杀死细胞），而不是用更智慧的方法来重新编程细胞内软件，以恢复正常的线粒体功能和代谢，是否一直都是错误的？ 有些肿瘤细胞存在零突变，健康组织中的癌症驱动基因存在许多体细胞突变，这些突变并不会导致肿瘤发生。此外，关于细胞核和线粒体转移的实验表明，当肿瘤线粒体转移到正常细胞的细胞质时，其致癌表型会得到提升，反之亦然。通过移植非肿瘤线粒体可抑制转移细胞的肿瘤特性，正常线粒体功能可以抑制肿瘤发生，三羧酸循环（也叫柠檬酸循环或Krebs循环）的代谢酶被认为是肿瘤抑制因子。 抑癌基因和癌基因的异常都可能由线粒体功能受损引起。肿瘤的有氧糖酵解在某种程度上表现为癌基因的激活或肿瘤抑制因子的缺失，然后通过稳定缺氧诱导因子（HIF）进一步加强，HIF可编码所有的糖酵解酶。线粒体通过释放细胞色素C和抑癌代谢基因来调节细胞凋亡。这个能够促进肿瘤发展的程序，在低氧和单细胞生命时期的细胞核基因中已经存在。肿瘤细胞将新陈代谢转向糖酵解，是在氧气有限的情况下的生存策略，以增加细胞生长和增殖所需生物合成中间体的可用性。 1.1 体细胞突变理论vs代谢损伤理论/肿瘤线粒体理论。 目前，肿瘤被认为是一种由多种癌基因和抑癌基因突变引起的遗传性疾病。细胞核中的基因突变是肿瘤的因，还是肿瘤的果？肿瘤是否由线粒体功能受损和代谢功能障碍引起，这些损伤会激活葡萄糖代谢偏离能量生产（从氧化磷酸化转变为糖酵解）并刺激细胞生长吗？是基因不稳定还是能量代谢异常导致肿瘤发生？虽然肿瘤生长可用经典的多阶段致癌模型来解释，但不能为肿瘤发展的开始提供理论基础。普遍认为肿瘤起始是指一个或多个突变将正常的体细胞转化为潜在的肿瘤细胞，进一步的突变和增殖刺激肿瘤进展。 1.2 线粒体底物水平磷酸化（mSLP）为肿瘤细胞提供能量来源。 受损的氧化磷酸化或缺氧引起的ATP减少，肿瘤细胞必须利用另一种能量来源来补偿。葡萄糖和谷氨酰胺为可用的可发酵燃料，由于乙酸和支链氨基酸不足，其他氨基酸只能与高能磷酸盐一起转化为琥珀酰辅酶A以供使用，琥珀酰辅酶A是mSLP的底物。mSLP通过谷氨酰胺分解产生高能磷酸盐，并代偿了对氧化磷酸化不足或缺陷的肿瘤细胞的能量需求。 为了多细胞生存，细胞必须适应严格的细胞分裂和分化控制，一直持续到以NAD+和ATP形式提供足够的能量。然而随着年龄增长，NAD+水平和ATP形式的能量产生会下降，许多肿瘤的发病率随着年龄的增长而增加。年龄相关的NAD+下降可导致线粒体功能障碍（图1），从而导致Warburg效应。NAD+或NAD+/NADH比值可以影响DNA突变频率、DNA的表观遗传变化以及代谢重编码。NAD+的作用是接受来自糖酵解和TCA循环代谢产物的氢化物当量，形成还原的NADH，从而使线粒体电子传输链（ETC）能够促进氧化磷酸化。此外，高水平的NAD+通过调节SIRT活性，靶向FOXO、PGC-1α、p53、NF-κB、HIF-1α和许多其他细胞靶点，来影响新陈代谢、DNA修复、抗应激、细胞存活、炎症、线粒体功能以及脂质和葡萄糖稳态。 图1. O2和NAD+是驱动氧化磷酸化的限制因子。 NAD+介导细胞凋亡和炎症机制，具有促肿瘤和抗肿瘤作用。衰老细胞分泌的不同炎性可溶性分子可促进肿瘤生长、发展和NAD+代谢，可能影响衰老相关分泌表型（SASP）。Nacarelli等人发现在胰腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，NAD+的增加通过高HMGAs和烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的表达影响体内衰老细胞的炎症信号，NAMPT通过NAD+介导的AMPK激酶的抑制促进促炎性SASP的产生，从而抑制p53介导的p38 MAPK抑制和增强NF-κB活性。此外，FK866是一种抑制烟酰胺循环酶NAMPT/PBEF（NAD生物合成的瓶颈）的化合物，由于NAD+消耗，FK866作为肿瘤细胞凋亡诱导剂产生抗肿瘤作用。 许多环境因素（如辐射、污染物和缺氧）通过增加活性氧（ROS）的产生进而损害线粒体和细胞呼吸。因此，ROS诱导的呼吸系统损伤促进缺氧状态，稳定转录因子HIF，并上调葡萄糖转运蛋白进入细胞。线粒体氧化磷酸化的效率随着年龄的增长而降低，假性缺氧增加，导致细胞凋亡增加。然而，在极少数情况下，一个“叛逆细胞”决定不牺牲自己，接受细胞凋亡死亡，以保存有机体。相反，为保护自己，“自私的叛徒细胞”激活一个史前程序，以获得足够的能量水平。上述程序激活发酵，从而关闭基因组稳定性、肿瘤抑制控制机制和线粒体凋亡反应，允许这样的细胞进入其原始状态。这些过程的激活导致细胞内的熵态水平更高。典型的细胞是一个高度有序的低熵系统，需要投入大量的能量来保持系统的低熵。为了维持远离热力学平衡的稳定熵，生命系统利用信息和能量。线粒体受损导致的能量损失限制了损伤修复所需的能量供应，基因组稳定性增加了熵，破坏了细胞组织的秩序。 1.6 “默认”代谢程序是否包含在多细胞生物糖酵解或氧化磷酸化的细胞中？ 线粒体受损或细胞团生长（肿瘤的缺氧区域）导致有氧呼吸受损，但肿瘤似乎不会因缺氧受到影响。研究表明，线粒体在一些肿瘤细胞中并没有受到损害，肿瘤细胞似乎在暴露于缺氧条件之前已利用糖酵解代谢。因此，肿瘤细胞向有氧糖酵解代谢转换的改变可能导致史前程序将癌前细胞逆转为胚胎程序，通过营养获取和代谢支持细胞生长。在大气中形成氧气之前，增殖和发酵是后生动物细胞的主要表型和默认状态。根据Szent Gyórgyi的说法，肿瘤是一种无限制细胞发育的状态。那是在植物生长之前，在富氧大气之前；生命只是在发酵，有着无限的端粒酶。当有营养物质时，单细胞生物就有增殖的进化压力，通过发酵葡萄糖以尽快地产生能量，满足生产新细胞的需求。1940年，法国生物学家Jacques Monod在用葡萄糖或乳糖喂养大肠杆菌的实验中首次发现，基因可以被代谢重塑调节。尽管无氧糖酵解效率较低，但比氧化磷酸化要快得多。在正常细胞通过氧化磷酸化消耗一个葡萄糖分子所需的相同时间内，肿瘤细胞消耗13个葡萄糖分子，其中只有一个通过氧化磷酸化。这种转变可以从进化的观点来解释，因为这可能有助于单细胞有机体在有糖的情况下迅速垄断糖，并为竞争的微生物创造不利的环境。 Warburg效应能使肿瘤细胞将营养物质转化为不同的大分子，以便快速分裂。一旦肿瘤细胞达到氧扩散极限并缺氧，肿瘤细胞要么死亡要么适应糖酵解表型。如果“叛逆细胞”不转变成这样一种原始的能量形式，它们将死于细胞凋亡或缺乏ATP。因此，缺乏ATP的细胞经常发生凋亡。相反，通过激活糖酵解，“叛逆细胞”刺激细胞分裂，抑制细胞凋亡和分化。这样的细胞进化成独立生存。当停止合作，优先发酵时，分化和专门化被逆转为更原始的形式，并有利于向去分化细胞的过渡。这样的细胞将自我保存/再生所需的能量传递给增加的繁殖；因此，细胞修复的能量，以及细胞周期阻滞调节和损伤细胞凋亡清除时对应激的适应性反应都被消耗殆尽。此外，糖酵解显著减少细胞氧化应激。合成谷胱甘肽需要葡萄糖和谷氨酰胺衍生的谷氨酸，谷胱甘肽提供高抗氧化能力，并保护肿瘤细胞在化疗和放疗期间免受活性氧生成增加的影响 1.8 为什么进化会保留细胞激活有氧糖酵解的能力？ 对抗性多效性假说可以解释，当胚胎的快速生长细胞比正常分化组织更像癌块时，发酵是一个有益的过程，有助于机体胚胎发育第一周时机体的适应能力。胚胎必须在没有血液供应和氧气的情况下存活。当卵子到达子宫时，它发育成囊胚，囊胚由100多个细胞组成。一旦进入子宫，胚胎就附着在子宫内膜上。只有在胚胎到达子宫后，它才能获得血液供应和氧气，从而使其有组织地生长。然而，在生命后期，激活“癌基因”以推动糖酵解的能力可能会对机体的健康不利，因为细胞可能会癌变。 更重要的是，无氧糖酵解在短时间的剧烈运动中被激活，提供能量。经过10-30秒的短时间高强度无氧运动，大部分细胞能量来自无氧糖酵解系统，表现为血乳酸水平升高。该系统提供长达2-3分钟的ATP。然后，能量的产生又转换回氧化磷酸化。虽然从氧化磷酸化到无氧糖酵解的急性转换是由高强度无氧训练触发的，但永久转换到慢性糖酵解的原因仍然未知（图2）。一个触发因素可能是持续性炎症和氧化应激增加，从而稳定HIF-1-alpha，使细胞处于缺氧状态（Warburg效应），从而导致代谢重塑向糖酵解方向发展，从而加速肿瘤发展。无氧糖酵解和不完善的呼吸链产生大量ROS，形成一个无休止的循环，对mtDNA造成更大的损伤，减少氧化磷酸化的能量形成，进一步促进发酵。
肿瘤干细胞（CSC）假说指出，恶性肿瘤是由一群具有与正常成人干细胞相似的生物学特性的肿瘤细胞引发和维持的。正常干细胞向CSC的转化通过增殖和分化途径的失调或通过诱导肿瘤蛋白活性。另一种选择是对突变细胞进行潜在的去分化，使这些细胞获得类似干细胞的特性，适用于所有来源的细胞。非CSCs可被转移到CSCs，反之亦然，以响应内在和/或微环境信号（如癌基因、抑癌基因、缺氧、氧化应激、营养缺乏和表观遗传学），这意味着代谢重编程可能在CSC转变过程中发挥重要作用。Menendez等人认为CSC代谢重编程可能是另一种致癌机制。在早期胚胎细胞中观察到的糖酵解活性增加以及在肿瘤干细胞中的高增殖和扩散相似，它们恢复了更原始的能量生产代谢模式。肿瘤干细胞表达的代谢缺陷与所有类型的肿瘤细胞相同。线粒体功能、氧化还原状态和ROS的形成在CSC的分化、维持和自我更新中起着重要作用。在诱导多能干细胞（IPSC）中观察到的现象和在肿瘤细胞中一致，有氧糖酵解的刺激支持，而糖酵解酶的阻断则减缓了肿瘤代谢重编程。在胚胎细胞、CSC和其他肿瘤细胞中，观察到在O2存在下糖酵解增加和氧化磷酸化受损。 1.10 糖酵解代谢和氧化磷酸化的代谢重编程：是炎症应激的触发因素吗？ 许多研究表明慢性炎症和肿瘤之间有着密切的联系。尽管慢性炎症的机制非常复杂，炎症和肿瘤增加的确切作用仍不清楚，但核因子-κB（NF-κB）被认为是炎症的主要激活因子，而p53是主要的肿瘤抑制因子，发挥着关键作用。NF-κB系统的激活增加了凋亡抵抗，激活了慢性炎症反应，并减少了自噬清除。此外，分泌细胞因子和生长因子的巨噬细胞被促进肿瘤细胞生长和转移的炎症反应所吸引。 耐药肿瘤细胞在很大程度上是由旁观者癌前细胞的呼吸损伤引起的。虽然细胞毒性药物和辐射使肿瘤细胞对经典治疗方法具有高度的抵抗力，但当使用限制饮食和旨在逆转肿瘤细胞异常能量代谢和生长行为的方法时，这不再是个问题。耐药性是肿瘤细胞发酵代谢的结果。葡萄糖和谷氨酰胺有助于谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽保护肿瘤细胞免受氧化应激。抑制肿瘤细胞糖酵解可以增加肿瘤对常用抗肿瘤药物的敏感性，并克服耐药性。饮食限制、定期禁食和模拟禁食的饮食正逐渐成为预防和治疗癌症的干预措施，并与化疗和放疗结合起来。 明确恶性肿瘤的起源是有效预防和管理肿瘤成功策略的基础。结果表明，致癌过程并非由随机或随机基因突变的累积所驱动，而是由线粒体代谢疾病引起的。然而，究竟是什么触发了肿瘤细胞的重新编程代谢仍有待阐明。另外，还需要进一步研究代谢异常与基因突变的因果关系，以及研究突变引发代谢异常的能力。 基于代谢和标准细胞毒性的治疗方法应该结合起来的理念。恢复线粒体代谢/功能的策略既可以预防肿瘤（如热量限制或间歇性禁食），也可以治疗肿瘤（使用药物，如谷氨酰胺拮抗剂和6-重氮-5-氧-1-降亮氨酸（DON），以及其他包括KD-R在内的药物）。有证据表明，恢复氧化还原平衡和线粒体氧化代谢的重新激活是预防肿瘤发生的重要因素。需要进行临床前研究，然后进行随机对照临床试验，研究恢复线粒体代谢的策略，以及代谢和标准细胞毒性治疗方法的协同效应。如果没有额外的研究结果，目前还没有特别的治疗方法。建议进一步研究协同治疗方法的治疗效应，以确定其在未来肿瘤治疗的临床应用潜力。 编译：翁梅琳
审校：张军，缪长虹
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