近日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）在线发表ABCSG~16 / SALSA研究报告，对激素受体阳性早期乳腺癌绝经女性完成连续5年内分泌治疗结束后继续阿那曲唑维持治疗2年或5年的有效性和安全性进行了比较。该研究为多年以来辅助内分泌治疗持续时间的争议提供了指导性的意见。
背景
激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌中最为常见的亚型之一，绝经后女性为主要的高风险发病人群。对于HR阳性的早期乳腺癌患者可通过多种治疗手段使疾病获得缓解，甚至痊愈，但术后患者仍有复发的可能性。为进一步控制疾病复发，对辅助内分泌治疗结束后是否继续长时间延长芳香化酶抑制剂（AI）目前尚存争议，一方面临床学者认为术后延长使用AI作为辅助治疗的时间可以有效控制疾病复发，而另一方面对于AI长时间应用的不良反应也表示担忧。如何平衡疗效和不良反应之间的关系，究竟是否有必要长时间延长AI的治疗，延长多久时间对控制疾病复发有效且能将不良事件发生率降到最低是临床关注的话题。
研究方法
ABCSG~16 / SALSA（NCT00295620）是一项多中心、前瞻、非盲、随机对照III期临床研究，主要终点为无病生存（DFS），定义为随机分组至局部或远处复发、对侧乳腺癌、第二原发癌、死亡。对随机分组2年后（即2年组治疗结束时）未退出研究且未复发患者进行主要终点分析。次要终点是不同治疗持续时间对总生存期（OS）的影响，以及对侧乳腺癌、第二原发癌症和首次临床骨折发生的时间。
该研究共纳入3486名术后接受过5年的辅助内分泌治疗的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，包括I期、II期和III期的患者。其中3208位患者无疾病进展。患者被随机1:1分配至两组，分别继续应用2年或5年的阿那曲唑进行辅助治疗。
图.研究设计
所有接受随机化分配的患者中，中位年龄为64岁，2508例患者(72.3%)的肿瘤小于2 cm，2302例(66.3%)为淋巴结阴性疾病，674例(19.4%)为高级别肿瘤。2684例(77.3%)雌激素和孕激素受体均阳性，2765例(79.7%)曾行保乳手术治疗。在3208例患者的主要分析人群中，1635例(51.0%)在最初5年内接受他莫昔芬单药治疗，235例(7.3%)接受芳香化酶抑制剂单药治疗，1338例(41.7%)接受芳香化酶抑制剂与他莫昔芬联合治疗。
表.患者的基线特征
研究结果
中位随访时间为118.0个月，DFS和OS结果显示：
2年组与5年组的8年无病生存率：73.6% vs 73.9%（HR=0.99，95%CI 0.85～1.15，P=0.90）；
2年组与5年组的8年总体生存率：87.5% vs 87.3%（HR=1.02，95%CI 0.83～1.25）。
图.2年组与5年组DFS与OS
其他次要终点结果显示：
2年组与5年组局部复发率：3.0% vs 2.4%
2年组与5年组远处复发率：5.1% vs 4.9%
2年组与5年组对侧乳腺癌发生率：2.2% vs 2.1%
2年组与5年组第二原发癌发生率：6.2% vs 6.7%
2年组与5年组无复发死亡率：4.4% vs 5.0%
图.各个次要研究终点的发生率治疗依从性探
治疗依从性探索性分析
随着时间的推移，两组中止阿那曲唑延长治疗的患者百分比相似。在随机化后的前2年内，约20%的患者不再服用阿那曲唑，到5年时百分比增加至约33%。药物依从性患者的亚组探索性生存分析结果与意向治疗人群的结果相似。两组的无病生存期（HR=0.91；95%CI 0.76~1.09）、总生存期（HR=0.92；95%CI 0.72~1.16）、对侧乳腺癌（HR=0.98；95%CI 0.60~1.60）、第二原发癌（HR=1.20；95%CI 0.89~1.63）结果如上。
安全性
阿那曲唑的不良反应与已知的毒性特征一致，2年组与5年组阿那曲唑相关的严重不良事件分别为40例(2.3%)和69例(4.0%)。其中，骨关节炎是最常报告的不良事件，2年组和5年组分别有29例患者(1.7%)和74例患者(4.3%)发生骨关节炎，而在临床骨折发生风险中，尽管两组的骨靶向药物使用相当，但骨折风险仍存在差异，2年组的临床骨折风险低于5年组（4.7% vs 6.3%，HR=1.35，95%CI1.00～1.84）。
图.2年组与5年组的骨折发生风险
总结
本研究评估了HR阳性乳腺癌使用AI辅助治疗超过7年的临床获益和不良反应风险。在中位随访近10年后，研究发现延长AI辅助内分泌治疗至7年与10年的疗效相似，但延长至10年将增加患者临床骨折及其他不良反应的发生风险。在本项研究中并未有探索延长辅助治疗的临床价值，因为他莫昔芬辅助治疗5年后继续延长AI治疗的临床获益已经确认。在MR.17R研究中，接受延长来曲唑治疗的患者无病生存期显著长于接受安慰剂的患者（HR=0.66，95%CI 0.48～0.91，P = 0.01）。然而，这种更好的结局主要是由于第二原发性乳腺癌的减少，在任何预定义的亚组中均未观察到显著获益。在DATA研究中，比较了他莫昔芬辅助治疗2~3年后继续阿那曲唑治疗3年和6年的临床获益，但较长的治疗持续时间并未或比较短的治疗持续时间获益更多，而在IDEAL研究中，患者接受辅助治疗5年后继续接受2.5年或5年的来曲唑治疗，结果同样显示两组患者的DFS无显著差异。因此，在这些临床研究中均未观察到较长的治疗持续时间内获得总生存获益。
另外，本研究显示AI辅助治疗超过7年后会加重患者不良反应风险，例如肌肉骨骼症状，如关节痛和骨关节痛经常发生，骨折发生率（HR=1.35 95% CI 1.00～1.84）升高，这些后遗症可能持续数年。在一些研究中，患者中几乎一半有认知障碍、性功能障碍、情绪变化或体重增加。虽然ABCSG~16 / SALSA研究表明，这些不良反应的发生率在两组是相似的，但对于5年组的患者来说，这些后遗症有额外3年的风险是一个不利的结果。同时，尽管这些副作用可以通过药物和生活方式干预减轻，但其发生通常导致降低患者的治疗依从性，增加患者的医疗负担。
鉴于本研究中并未将低复发风险的患者与高复发风险的患者区隔开来，因此不能排除高复发风险具有获益的可能。然而，总体来说在接受5年辅助内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌绝经后女性中，芳香化酶抑制剂治疗延长2年而不是5年足以使大多数患者的获益最大化，而且不会增加不良反应发生的风险。
Gnant M, Fitzal F, Rinnerthaler G, et. al. Duration of Adjuvant Aromatase-Inhibitor Therapy in Postmenopausal Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):395-405.
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