评价文献：
Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer （KEYNOTE-355）：A randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial[J]. Lancet, 2020, 396（10265）：1817-1828.
评 论：
KEYNOTE-355研究是继IMpassion130研究[1]后第二个大型Ⅲ 期随机对照临床研究, 证实免疫治疗联合化疗在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中的疗效。基于该研究统计设计合理、方案可行性强, 结论可靠, 2021 V4版美国综合肿瘤网络（national comprehensive cancer network, NCCN）乳腺癌诊疗指南将帕博利珠单抗联合化疗方案作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的1类推荐。帕博利珠单抗有望改变三阴性乳腺癌的治疗格局, 但在临床应用中仍需考虑以下三个问题：
第一, KEYNOTE-355研究中分层因素包括化疗方案（紫杉类vs. 吉西他滨/卡铂）、PD-L1状态（CPS ≥ 1或CPS < 1）和既往是否接受过辅助治疗或新辅助治疗。本研究采用优效性设计, PFS分析采取序贯策略, 即在CPS ≥ 10的人群中, 统计学检验阳性的情况下, 才继续在CPS ≥ 1的人群中分析; 同样在CPS ≥ 1的人群中, 统计学检验阳性的情况下, 最后在ITT人群分析。虽然PD-L1（CPS ≥ 10）有显著的统计学差异, 达到了阳性结果（9.7个月vs. 5.6个月, 单侧P=0.001 2）, 但其并不是预先的分层因素, 因此在统计学角度可能存在分组的不均衡性。而对于预先的分层因素CPS ≥ 1, 帕博利珠单抗组的PFS虽有延长, 但未达到统计学差异（7.6个月vs. 5.6个月, 单侧P=0.001 4大于预设的单侧P=0.001 11。因此我们拭目以待, 随着随访期的延长, 主要研究终点的结果是否能达到统计学的预期。
第二, PD-L1的表达与免疫治疗疗效的关系。KEYNOTE-355结果与IMpassion130结果相似, 但两个试验使用了不同的PD-L1检测方法。KEYNOTE-355采用22C3试剂CPS评分（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中PD-L1阳性细胞占总细胞数目比例）, 并对PD-L1进行了进一步分层（CPS ≥ 1和CPS ≥ 10）。而IMpassion130使用VENTANA PD-L1 SP142免疫组化测试, 将免疫细胞染色率≥ 1%定义为阳性。尽管两种分析都确定了约40%的ITT人群可从免疫治疗联合化疗中获益, 但两种检测方法CPS > 10和免疫细胞染色≥ 1%（SP142）的患者的一致性仅有约75%, 因此不应被混为一谈。乳腺癌免疫治疗研究中, 早期新辅助治疗中[2-4]病理学完全缓解与PD-L1的表达似乎无关, 与转移性阶段结果不一致, 因此, 探寻免疫治疗疗效预测指标, PD-L1该如何定义, 包括cut-off值的选择、分层以及伴随诊断试剂盒等具有多样化特点, 对于后续TNBC领域临床试验带来一定的挑战性, 使临床决策更复杂化。
第三, KEYNOTE-355涵盖更多化疗方案, 为临床选择提供了更多可能。IMpassion130研究中PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）联合白蛋白紫杉醇取得了阳性结果。但IMpassion131[5]中联合溶剂型紫杉醇却得到了阴性结果。设计类似但结果相反, 猜测可能的原因是由于普通溶剂型紫杉醇预处理采用的激素, 不利于T细胞启动和增强免疫抑制, 影响免疫治疗的疗效。KEYNOTE-355研究囊括了紫杉类（溶剂型紫杉醇和白蛋白紫杉醇）和非紫杉类含铂方案（吉西他滨-卡铂, GP）, 提示帕博利珠单抗可以与多种细胞毒药物广泛联合, 研究结果更容易在临床实践上推广。亚组分析显示, 与单纯化疗相比, 无论帕博利珠单抗联合哪种化疗, 其均能从免疫治疗中获益。从数值上看GP方案中获益较小, 原因在于对照组GP方案的疗效明显高于对照组紫杉类方案, 但未达到统计学显著性。
综上所述, 对于CPS ≥ 10的转移性三阴性乳腺癌患者, 与单纯化疗相比, 一线治疗使用帕博利珠单抗联合化疗的PFS显著提高, 在CPS ≥ 1人群以及ITT人群中虽然未达到统计学假设, 但似乎疗效与PD-L1的表达有一定的正相关性。安全性与已知特征一致, 没有观察到新的不良事件。这些结果说明, 帕博利珠单抗联合化疗可能成为晚期TNBC的标准一线治疗方案。
【关键词】乳腺癌; 三阴性; 帕博利珠单抗; 一线治疗
【中图分类号】R737.9
【文献标识码】A
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2021.02.003
参考文献:
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全文刊登于《循证医学》2021年 第21卷 第2期
