编者按：随着肝脏移植外科技术的提高以及免疫抑制剂应用的进步和围手术期处理技术的发展，肝移植术后的生存率大为提高，但肝移植术后发生的肾功能损伤成为影响肝移植受者长期生存率的重要原因。如何预防肝移植术后肾功能损伤的发生，提高受者的长期存活率一直都是肝移植领域内的难点之一。
本文根据朱志军教授在接受“求医网”专访时所作的《肝移植术后肾功能保护是长期存活的关键》讲解选编，分肝移植后肾功能损伤的原因分析、肝移植术后肾功能损伤的预防与治疗和网友问题解答三部分，略有筛减，原文请点击文末左下角“阅读原文”。
第一部分：肝移植后肾功能损伤的原因分析
主持人：通过长期的临床实践，肝移植术后的肾功能损伤对长期存活的影响已越来越受到关注，那移植术后的这种肾功能的损伤究竟能为肝移植受者带来什么样的危害?
朱志军教授 ：肝移植术后伴随肾功能的损害会对肝移植后的长期生存带来非常不利的影响，相关的文献报道指出，肝移植术后的慢性肾功能损害能够导致病人更多的移植物失功，甚至导致长期生存率的下降。一般的研究数据表明，如果在术后一年内出现需要透析或者需要肾移植的患者，那么这个患者五年的死亡风险将达到44%。肝移植术后出现慢性肾功能损害的病人，发生移植物功能衰竭，尤其是到了需要肾移植的地步，那么他的死亡风险比正常人均要高4倍。
问：肝移植术后肾功能损伤发生的情况是怎样的?
答：肝移植术后肾功能不全发生的情况是随着时间的增加逐步增多的，尤其是术前本身就患有肾脏功能不全或者有一些潜在的肾脏功能疾病的这类患者。一般来说术后一年发生肾功能衰竭的病人大概在20%左右，术后五年将近40%，有些明显高达60%。
问：目前慢性肾功能不全的诊断标准是什么?我们如何才能早期发现肾功能受损?
答：目前国际上没有一个非常明确、统一的肝移植术后肾功能损害诊断标准。但是一般来说，我们术后会随访病人的肌酐和肌酐清除率，肌酐清除率GFR是更准确的一个指标，它是依据我们的肌酐检测和尿量的情况，根据一个公式推算出来的结果，它应该比肌酐更敏感。比如说我们肌酐可能升高5%(2倍)，这个GFR就达到肾小球滤过率下降一半，所以说肾小球滤过率是更敏感的这么一个指标。也是因为如此，要想发现早期的肾脏功能不全，我们建议病人定期的通过监测肌酐清除率，以便于我们及时的处理。
问：那么引起肝移植术后肾功能不全的原因是什么?
答：导致肝移植术后肾功能不全的原因非常多，最主要还是跟长期服用CNI这类的免疫抑制剂包括环孢素A、FK506等等有关。当然还有术前伴随的疾病，比如说糖尿病、高血压也是我们术后发生肾功能不全的危险因素。还有就是在中国，大部分病人合并有病毒性肝炎，包括乙肝、丙肝。这两种肝炎的病毒本身也会对肾脏造成损害，这也是术后发生肾功能不全的原因之一。如果我们的肝病本身术前特别重，不管是何种肝病，酒精性肝硬化、肝炎性肝硬化，积累到一定程度都会出现肝肾综合症，这也是一个很重要的导致肝移植术后肾功能不全的原因之一。说来说去，最主要的持续存在的危险因素的还是CNI这一类药物的使用，因为我们要长期服用这种药物，它的损害是持续存在且随着剂量和时间的延长，它是明确相关的。
问：您刚才提到，CNI类免疫抑制剂是导致肾功能不全的主要原因，那么它导致肾功能不全的机制是什么呢?
答：从我们大量的临床和实验研究的发现：CNI药物它能引起肾脏入球的微小小动脉收缩。有动物实验表明，使用CNI类药物在三天内就可以出现动脉的痉挛。随着时间的延长，严重的可以出现动脉不同程度的狭窄。如果说持续时间更长，可以引起肾动脉因为痉挛狭窄以后导致的肾小球萎缩，而一旦发生这种肾小球的萎缩，那么肾脏功能的损害就不可恢复了。所以说，我们在使用CNI这类药物的时候，如果发现肌酐的升高或者肾小球滤过率的降低，要及时调整我们的用药，才能够在早期使得我们的肾功能有可能恢复或者改善。
第二部分：肝移植术后肾功能损伤的预防与治疗
问：既然肾功能损伤对肝移植受者的危害这么大，那我们应该如何预防?
答：关于肝移植术后肾功能损害的预防，应该说是全程的，要从肝移植术前就着手开始。在肝移植术前，尽量改善可能影响到术后肾功能的因素，包括对高血压、高血糖，及其它已经存在的肝肾综合征的治疗和调整，这在术前我们就要做了。然后，在肝移植术后，因为要使用很多的药物，包括免疫抑制剂，很多早期使用的抗生素，抗真菌药物、抗病毒药物，这些药物都会有不同程度的具有肾毒性。那么对于本身有肾脏功能受损的高危人群，要特别地注意。尤其像包括两性霉素B这类渗透性比较强的药物，要特别慎重使用。还有在手术当中，本身手术的过程也可能会造成不同程度的损害，包括出血过多、术中腔静脉阻断时间过长，这些都是对肾脏不利的，我们需要根据病人的情况来决定。如果说是肾功能不全，肾功能本身就有可能受到损害，那在治疗的时候，我们是不是需要采用被动式肝移植，必要的时候采取转留的方式等等。对于术后长期使用免疫抑制剂，这个要特别要注意。我们需要对病人发生肾功能不全的危险因素进行仔细的分析，对术后肾脏功能进行监测来调整我们的免疫抑制剂，尤其是CNI类药物剂量的使用、使用的种类，这样能综合尽可能的预防肝移植术后肾功能不全的发生。
问：您刚刚提到免疫抑制剂的调整，您能和我们具体介绍一下应该如何合理选择免疫抑制剂方案来保护肾功能吗?
答：我们前面说到钙调神经元抑制剂包括像环孢素A、FK506这一类的药物，都存在不同程度的肾脏毒性。那么确实有一些免疫制剂是没有肾脏毒性的，甚至还有肾脏保护的功能，比如说像骁悉这一类的药物。曾经有国外的专家做过这方面的实验，就是在使用同样剂量普乐可复前提下加用骁悉组和不加用骁悉组。在加骁悉组，肾脏功能损害能够明显的减轻。这就说明，骁悉在这里面发生了肾脏保护作用。当然在我们临床上，除了要不让病人发生排斥反应减少药物的副作用以外，应尽可能少的给病人使用免疫抑制剂，因为免疫抑制剂本身会增加感染，或者增加发生肿瘤的这种风险，在不发生排斥反应的前提下，低毒性的免疫抑制方案，比如减量的FK加上骁悉来维持病人，是我们最常用的推荐的低毒性免疫抑制方案。对于维持期的病人我们使用这种低毒性的方案显然对病人长期生存是有非常多的好处的。尤其是使用减量的环孢霉素抑制剂或者FK+骁悉的这种方案，一般认为，对维持期的病人，转换成这种低毒性的方案，能够使病人术后发生肾功能损害的风险降低将近20倍。对于这种我们很快就直接转换成低毒性方案的病人，以后发生肾功能损害的风险要降低10倍以上。
问：您刚刚提到的低毒性的免疫抑制方案即减量CNI+骁悉的方案安全吗?
答：骁悉+CNI这一类联合治疗的方案，它明确地能够减少排斥反应的发生，同时能够减少肾毒性的发生率。而且通过临床研究管理报导，低剂量CNI类药物加上骁悉的联合用药方式，其患者生存率要明显的高于单独使用CNI类药物的人群。
第三部分：网友问题解答
有一位患友，肝移植术后1年，术后早期肌酐为70-80μmol/L，现在已上升至100左右，请问如何保护肾功能?最近小便中发现有泡沫，人也有点浮肿，想咨询下教授?
答：因为肌酐的上升，说明我们的肾脏受到了一定程度的损害，当然更准确的指标是肾小球滤过率。我建议这个病人到医院抓紧去做一个检查，了解一下肾小球滤过率降到了什么样程度，当然不管你是否到了真正诊断肾脏衰竭的程度。只要肌酐升高，多数是肾脏受到损害，这个时候我们建议把免疫抑制剂方案用低毒性的方案来取代，减少钙调神经元抑制剂的应用，增加骁悉这类的药物，同时注意一下有没有高血压、糖尿病，以及其它的可能对肾脏损害的药物的在使用，然后保护我们肾功能。当然除了肌酐的升高以外，有一部分病人表现为早期出现在小便里面的泡沫特别多，这往往也是有蛋白尿的一个现象，我们建议及时到医院检查，在医生指导下，需要改药的改药，需要做进一步检测的做进一步检测。
有一位患者这样描述：肝移植后7年，术后肌酐即为150μmol/L，后来升至200μmol/L。5个月前停用FK506，肌酐降至170，现每天服用骁悉4粒，但医生建议我吃6粒，不知是否会有其它的不良反应发生，所以想在这里咨询一下教授?
答：对于这个病人已经移植后7年，他在原来服用钙调神经元抑制剂时，肌酐明显有升高的趋势，肾脏功能受到损害，我们判断，他最主要的原因是钙调神经元抑制剂的副作用，那他改成骁悉以后明显的是有改善。当然因为单用骁悉，我们比较担心他可能因为免疫抑制剂的强度不够，发生排斥反应的机会会增加。所以我们建议他要服用足够量的骁悉从4粒改为6粒，我觉得这是合理的。
还有一位患者，肝移植后4年半，原发病是急性肝坏死，移植之后肌酐一直在135-140μmol/L左右波动，尿蛋白+。现在每天服用FK506及4粒骁悉，医生建议把FK506去掉，骁悉加到6粒，他想问一下这样可以吗?
答：这个病人从他的病史看，很明显术前就有存在肾功能受损的现象，就是他属于一个术后发生肾功能衰竭的高危人群，肌酐很高，所以术后他应该用这种低毒性的方案。当然因为他手术时间还不算太长，4年多不到5年，我们建议比较稳妥的办法，用一个比较低剂量的CNI类药物，加上足量的骁悉，这样安全性更高。等他移植术后时间延长，比如说5年甚至更长的时间，那个时候如果病人的移植物功能都很稳定也没有发生排斥反应，那么我们可以考虑把CNI类药物停掉，单用骁悉来维持。
谢谢朱教授精彩的讲解，最后能请您对今天的话题做一下总结吗?
朱志军教授：我们刚刚说到肝移植术后发生肾功能衰竭的风险，高达40%到60%，尤其长期生存的病人，而且这种肝移植术后损伤的这种问题如果发现的及时，它是可以逆转的，如果发现得不及时，已经形成了器质性的损害，那么很多病人可能被迫需要做透析治疗或者说是肾脏移植。这无疑给病人增加了很多的风险和经济的负担，同时也导致病人长期生存率的下降。因此我们特别强调，移植术后要关注我们的肾脏功能，早期发现，早期治疗。使用低毒性免疫抑制方案，就是CNI药物联合骁悉药物治疗，可能对多数病人是有益处的。更重要的是我们一定要定期的到医院随访，要珍惜我们得来不易的移植后的成果，让我们移植病人有更好的成果。
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