引言 — 接受环孢素和他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI)的患者发生肾损伤的风险较高[1]。CNI肾毒性表现为急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)或慢性进展性肾病，AKI可在降低剂量后基本逆转，而慢性进展性肾病通常不可逆[2-5]。CNI的其他肾脏作用包括肾小管功能障碍，极少数情况下出现可导致急性移植肾丢失的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)[2]。CNI肾毒性的相关数据大多来自环孢素，因为该药应用史长得多。但他克莫司引起的肾损伤与环孢素相似，说明属于药物类效应。肾移植受者发生CNI毒性的几率最高，但据报告，造血干细胞移植患者[6]和非肾脏实体器官移植患者[7-10]等其他人群也会发生CNI毒性。
●(参见“造血干细胞移植后的肾脏疾病”，关于‘钙调磷酸酶抑制剂的毒性’一节)
●(参见“肾功能与非肾脏实体器官移植”，关于‘非肾脏器官移植后的慢性肾病’一节)
本专题将总结环孢素和他克莫司的急慢性肾毒性，以及预防慢性CNI肾毒性的策略。而CNI的药理学，包括环孢素和他克莫司的非肾性副作用见其他专题。(参见“环孢素和他克莫司的药理学”)
发病率 — 在使用环孢素的最早期肾移植临床试验中，少尿型AKI和移植肾原发性无功能(即急性CNI肾毒性)的发生率较高，移植前供体肾缺血时间延长时风险最高[11]。随后的试验使用了较低剂量的环孢素，发现这些问题都是剂量相关的，但不同中心间AKI的发生率有相当大的差异。
对于慢性CNI肾毒性假说，最直接的支持证据来自非肾移植患者和自身免疫性疾病患者，因为对于这些患者，可在没有同时发生急慢性移植肾排斥反应的情况下评估CNI肾毒性。与未经环孢素治疗的患者相比，这些患者的GFR降低了35%-45%，详见其他专题。(参见“肾功能与非肾脏实体器官移植”)
关于CNI所致慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的总体发病率，最佳数据来自美国一项针对非肾移植受者(主要为肝脏、心脏和肺移植受者)的队列研究[12]。60%的患者接受了环孢素，28%的患者接受了他克莫司。中位随访36个月时，17%的患者发生了CKD，即eGFR≤29mL/(min·1.73m2)。在所有类型移植中，该风险都会持续增加，5年时增长至7%-21%(图 1)。这些患者的死亡风险是非CKD患者的4.6倍。CKD的危险因素包括CNI治疗、年龄较大、移植前GFR较低、女性、术后发生AKI、基线糖尿病和高血压以及丙肝病毒感染。(参见“肾功能与非肾脏实体器官移植”)
一些CKD患者(上述报告中为29%)最终会进展为终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)，需要接受肾脏替代疗法[12-14]。
环孢素与他克莫司 — 环孢素和他克莫司的急性和慢性肾毒性基本相似[15]。然而，低剂量时他克莫司的肾毒性更低，且不会影响总体结局[16-18]。最佳示例为ELITE-Symphony(Efficacy Limiting Toxicity Elimination -Symphony)研究[16]。该试验纳入了1645例肾移植受者，将其随机分配至4个免疫抑制治疗组中：常规剂量环孢素+糖皮质激素+吗替麦考酚酯；低剂量环孢素组；低剂量西罗莫司组；低剂量他克莫司组。3个低剂量组均使用达利珠单抗诱导治疗+吗替麦考酚酯+糖皮质激素，再分别加用低剂量环孢素(目标谷浓度为50-100ng/mL)、低剂量西罗莫司(目标谷浓度为4-8ng/mL)或低剂量他克莫司(目标谷浓度为3-7ng/mL)。1年时，低剂量他克莫司组的平均计算GFR最高(65 vs 57-60mL/min)。以他克莫司为基础的方案治疗组的同种异体移植物排斥反应发生率最低，并且移植物存活率最高。在3年时，低剂量他克莫司组仍有最高的平均计算GFR(69 vs 64-66 mL/min)[19]。该研究的进一步讨论参见其他专题。(参见“成人肾移植的维持性免疫抑制治疗”)
一些长期试验比较了环孢素和他克莫司对肝移植受者的毒性，发现早期AKI和晚期高血压的发生率相似，但他克莫司治疗患者更常发生晚期肾功能不全[20-22]。而针对登记处近70,000例非肾脏实体器官移植受者的研究发现，与环孢素相比，他克莫司对肝移植受者的肾毒性较小，对其他移植受者的肾毒性相似[12]。另一项针对肝移植受者的回顾性研究也发现，他克莫司组患者的肾功能相对较好[23]。
但有证据表明，非肾移植受者中的CKD不一定仅由CNI治疗引起，使得上述数据受到混杂影响。例如，一项肾活检研究纳入了26例肝移植受者，发现4种不同的致病过程都会引起CKD：长期CNI治疗；糖尿病性肾病；环孢素/他克莫司和/或α-干扰素引起的TMA；羟乙基淀粉引起的肾小管病变[7]。
危险因素 — 一些因素可能增加发生CNI肾毒性的风险[5]：
●肾脏供者的年龄较大[27]
●同时使用肾毒性药物，尤其是非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)[28,29]
●盐缺乏和使用利尿剂
●使用抑制细胞色素P-450 3A4/5(CYP3A4/5)的药物，从而增加CNI代谢物暴露(表 1)
●使用药物抑制P-糖蛋白介导的肾小管上皮细胞中CNI外排，从而增加肾脏局部的CNI暴露(表 2)
●编码CYP3A4/5(CYP3A4/5)和P-糖蛋白(ABCB1)的基因具有基因多态性[30-35]
发病机制和病理学
急性CNI肾毒性 — 这方面的大多数数据都来自于环孢素，但研究者认为他克莫司的作用相似。已有研究证实，环孢素可引起入球小动脉和出球小动脉血管收缩[36]，并降低肾脏血流量及肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)。血管收缩的确切机制尚不明确，但似乎是内皮细胞功能严重受损，导致血管扩张因子(前列腺素和一氧化氮)产生减少和血管收缩因子(内皮素和血栓素)释放增多[36-39]。似乎还存在交感神经张力升高[40]，但即使在去神经支配的肾脏中也可发生肾血管收缩。此外，转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β-1、内皮素-1以及活性氧和活性氮的产生也参与其中[39]。
肾活检通常显示存在急性小动脉病和肾小管空泡形成。罕见的情况下，可见到与HUS相似的血管病变。
对于环孢素引起的肾血管收缩，可能还存在内源性的肾易感性。一项研究为该假说提供了实验支持，该研究纳入了8对稳定的、无亲缘关系的肾移植受者，每对都接受了同一尸体供者的肾脏，考察了增加环孢素剂量的影响[41]。在这8对患者中，7对患者对增加环孢素剂量的反应相似；其中4对出现血浆肌酐浓度升高，另外3对患者没有改变。
环孢素引起的肾血管张力增加可能不会随时间推移而减弱。维持性环孢素治疗可引起肾血浆流量和GFR的一过性降低，这种降低与药物剂量和口服后2-4小时达到的环孢素峰值水平相关联[38]。这些功能性异常还与尿中内皮素排泄增加有关，当达到药物谷浓度时内皮素的排泄减少。有关内皮素受体拮抗剂的研究提示，内皮素介导了环孢素引起的入球小动脉收缩，这种作用将降低肾小球内压和GFR[36]。
应用钙通道阻滞剂可防止肾血管收缩，但不能防止内皮素排泄增加[38]。对于接受环孢素或他克莫司治疗的移植受者，这项观察结果也属于钙通道阻滞剂治疗高血压的依据。环孢素升高血压的作用参见其他专题。(参见“肾移植后高血压”)
因此，血管阻力升高可能会在临床上表现为血浆肌酐浓度升高和高血压[2,40,42]。环孢素引起的肾血管收缩可导致早期AKI的恢复延迟，在严重的情况下还可导致原发性移植物无功能。缺血时间较长和环孢素剂量较大时最有可能出现这些并发症[11]，但治疗性谷浓度下患者也可出现肾毒性迹象。(参见下文‘急性可逆性肾损伤’)
反复发作的肾缺血可能也促成了环孢素慢性肾毒性的发生，将在下文讨论 (参见下文‘慢性CNI肾毒性’)。在给予钙通道阻滞剂后内皮素会持续释放，提示血管损伤可能仍在发生。因此，钙通道阻滞剂对肾血管收缩的短期预防作用可能是因为限制了内皮素引起的钙离子进入血管平滑肌细胞，这种短期预防作用不一定会与针对血管疾病的长期保护作用相关[38]。
慢性CNI肾毒性 — 慢性CNI肾毒性表现为肾小球和血管疾病所致肾功能不全、肾小管功能异常和血压升高[2,15]。
●(参见下文‘CKD’)
●(参见下文‘电解质和酸碱平衡紊乱’)
●(参见下文‘高尿酸血症和痛风’)
●(参见“肾移植后高血压”)
肾活检显示存在闭塞性小动脉病(提示原发性内皮损伤)、肾小球缺血性塌陷或瘢痕形成、肾小管空泡化、完全性和局灶节段性肾小球硬化以及局灶性肾小管萎缩和间质纤维化(表现为“条纹状”纤维化)(图片 1A-C)[1,3,5,43-46]。接受低剂量和高剂量环孢素治疗的患者均可见这些变化，但似乎在接受高剂量环孢素治疗的患者中会更早出现[43,47,48]。
一项组织学研究报道了这些改变与环孢素剂量和时间进展之间的相关性[49]。6个月时的轻度小动脉透明变性似乎与大剂量的环孢素相关，并且是可逆转的。相比之下，即使在降低了剂量和谷水平的情况下，在3年时仍观察到了不可逆转的重度小动脉透明变性和肾小球硬化。
目前尚未完全了解引起慢性CNI肾毒性的因素。间质纤维化的发生发展与多种因子表达增加有关，包括骨桥蛋白(肾小管上皮细胞分泌的一种强力巨噬细胞趋化因子[50])、趋化因子(一类细胞因子，为多种造血细胞的强效趋化因子[51])和TGF-β(一种强效刺激因子，可刺激产生细胞外基质[52,53])。
支持TGF-β起到了核心作用的证据来自于小鼠；研究者们已发现，给予小鼠抗TGF-β治疗后，环孢素肾病明显消退[54,55]。对TGF-β的诱导作用似乎部分来源于一氧化氮分泌量减少[56]以及局部血管紧张素Ⅱ浓度增加，这或许在部分程度上解释了研究所观察到的血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的有利作用[50,52,57]。
环孢素是跨膜转运泵P-糖蛋白的底物。一些动物实验和体外试验的证据表明，降低此泵的表达可能会促成环孢素的水平升高，从而引起肾毒性[58,59]。研究者们也已观察到，蛋白泵表达的改变与其编码基因的数种多态性相关。比如，TT基因型与肾脏中P-糖蛋白的表达降低有关。在一项针对供者和受者组合进行分析的病例对照研究中，TT基因型的供者直接与同种异体移植肾受者的环孢素慢性肾毒性相关(OR 13.4, 95%CI 1.2-148)[60]。这提示，可增加肾脏中环孢素浓度的潜在遗传因素可能促成了慢性肾毒性。
研究者们已提出，动脉病变是初始的异常，而继发的缺血则引起了肾小管和间质的病变。例如，一些动物研究表明血管和间质表现是分离的：
●一项报告发现，用ACEI或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(氯沙坦)抑制血管紧张素Ⅱ可最大程度减少间质纤维化，同时不影响肾小球或肾小管的损伤；联用肼屈嗪和呋塞米时并未观察到这种有益的效果[57]。
●另一项研究得到了稍有不同的结果[50]。氯沙坦以及肼屈嗪联用呋塞米都可最大程度减少间质纤维化，但仅氯沙坦才能防止小动脉病变。
在暴露于环孢素的肾脏中，细胞凋亡(即程序性细胞死亡)增多[61]。这一发现也许有助于解释与环孢素毒性有关的间质异常：细胞和肾小管的丢失会伴随着纤维化。在接受了环孢素的大鼠中，特定凋亡基因的表达增加，如p53和Fas配体，从而有利于诱导凋亡[62]。
临床表现 — CNI肾毒性有几种不同的临床表现，反映了移植肾(肾移植受者)或自体肾(非肾脏实体器官移植受者或非移植患者)的功能和/或形态改变。急性CNI肾毒性通常表现为急性功能性肾损害，但通常可逆，极少情况下表现为TMA。慢性CNI肾毒性表现为慢性进展性肾功能恶化。此外，CNI还出现多种电解质和酸碱异常，是CNI诱导的肾小管功能障碍所致。
急性可逆性肾损伤 — 环孢素和他克莫司的急性肾毒性通常表现为血浆肌酐浓度急性升高，这种肾毒性与剂量有关，在降低剂量或停止治疗后基本可逆[39]。这种可逆性功能性肾损伤主要由入球小动脉发生急性血管收缩引起，与肾前性疾病的临床表现相似(参见上文‘急性CNI肾毒性’)。急性CNI肾毒性可在开始CNI治疗后任何时候发生，从数小时、数日甚至数年不等。对于肾移植受者，急性CNI肾毒性还可能表现为新近移植的功能不全移植肾延迟恢复功能。
关于环孢素对肾移植患者的毒性，早期研究表明，环孢素的全血浓度或血浆浓度与降低剂量后可逆转的急性CNI肾毒性有关[25,63]。他克莫司的浓度与肾毒性也有相似的剂量关系[26,64]。
对于肾移植受者，可能难以鉴别急性CNI肾毒性与急性排斥反应。唯一的确定性诊断性试验为移植肾活检。虽然环孢素或他克莫司不会引起急性特异性病理改变[3,65]，但如果活检没有发现T细胞或抗体介导的急性排斥反应，且停药后肾功能障碍可逆转(数日至1周)，则强烈提示为CNI肾毒性。存在排斥反应并不能排除同时存在CNI毒性，认识到这一点也很重要。(参见“同种异体移植肾功能障碍患者的评估和诊断”，关于‘移植肾功能障碍的诊断方法’一节和“肾移植急性排斥反应的临床表现与诊断”)
CKD — 慢性CNI肾毒性通常表现为肾小球和血管疾病引起的慢性进展性肾功能不全、肾小管功能异常和血压升高[2,15]，通常都可逆转。人们认为慢性CNI肾毒性是CNI诱导的血流动力学改变以及CNI对肾小管上皮细胞的毒性引起。(参见上文‘慢性CNI肾毒性’和“肾移植后高血压”，关于‘钙调磷酸酶抑制剂的作用’一节)
对于肾移植受者，即使有可能，也很难鉴别慢性CNI肾毒性与慢性移植肾肾病。(参见“慢性移植肾肾病”，关于‘临床表现、诊断和病理学’一节)
TMA — 使用CNI与肾移植后新发TMA有关。患者通常会出现微血管病性溶血性贫血，伴血小板减少、血涂片可见裂体细胞，以及AKI。据推测，CNI所致TMA是CNI诱导的血管内皮细胞损伤引起。研究显示，同时使用环孢素和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(雷帕霉素机能靶点)抑制剂增加了TMA风险[66]。
肾移植后TMA详见其他专题。(参见“Kidney transplantation in adults: Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation”, section on ‘Clinical presentation’和“药物诱导的血栓性微血管病”，关于‘免疫抑制剂’一节)
电解质和酸碱平衡紊乱 — CNI引起几种电解质和代谢异常，包括高钾血症、高尿酸血症和痛风、代谢性酸中毒、低磷血症、低镁血症和高钙尿症[20,21,67,68]。
高钾血症 — CNI治疗患者中常见尿钾排泄效率降低引起的血浆钾浓度升高，如果同时使用ACEI(减少醛固酮释放)，这种血钾升高可能很严重，甚至危及生命。CNI可能通过降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性以及损害肾小管对醛固酮的反应性来减少尿钾排泄[69,70]。
尿钾的排泄主要来源于集合小管管腔膜中的钾通道分泌的钾(图 2)。3种因素可刺激该过程，包括钠离子重吸收(该过程会产生管腔为阴性的电位梯度，从而促进钾离子分泌，除非氯离子与钠离子一起被重吸收)、醛固酮(增加管腔膜中开放钠离子通道的数量)和基底侧钠-钾-ATP酶泵(通过与钾离子交换移除细胞重吸收的钠离子，从而增加钾分泌池的规模)。(参见“成人低钾血症的原因”，关于‘尿中丢失增加’一节)
体外研究提示，环孢素可通过影响以下步骤中的每一步来直接损伤皮质集合小管中钾分泌细胞的功能：降低钠-钾-ATP酶泵活性[71]；抑制管腔钾通道[72]；增加氯离子重吸收，从而防止管腔内负电位的产生(负电位可驱动钾分泌)[70]。研究显示，他克莫司对钠-钾-ATP酶泵有抑制作用[73]。
在同时接受β受体阻滞剂治疗的患者中，环孢素可能对钾的稳态还有另一种影响。在这种情况下，由于钾离子从细胞内转移到细胞外液中，常常会有轻度的一过性血浆钠离子浓度升高(<1mEq/L)[74]。尚不清楚为什么会发生这种情况。
高钾血症管理的问题参见其他专题。(参见“成人高钾血症的治疗和预防”)
代谢性酸中毒 — 环孢素引起的肾小管损伤也会损害酸的排泄，可能表现为阴离子间隙正常的(高氯血症型)代谢性酸中毒，这种情况可能还反映醛固酮活性降低及高钾血症抑制了氨排泄[2]。(参见“低醛固酮症(Ⅳ型肾小管性酸中毒)的病因、诊断和治疗”)
低磷血症 — 某些接受环孢素治疗的患者会因为尿磷损耗而发生低磷血症[2,75]。
低镁血症 — 在接受环孢素治疗和他克莫司治疗的患者中，肾镁损耗很常见，推测原因为药物对镁重吸收的作用[76-78]。研究提示低镁血症是环孢素相关肾毒性的促进因素[79]。(参见“低镁血症的病因”)
高尿酸血症和痛风 — 环孢素和他克莫司可通过对肾小球和肾小管的作用降低尿液中的尿酸排泄量，引起大多数患者发生高尿酸血症，偶尔还会引起有症状的痛风。(参见“肾移植受者的高尿酸血症和痛风”)
慢性CNI肾毒性的预防
减少钙调磷酸酶抑制剂暴露 — 对于存在CNI肾毒性的患者，用没有肾毒性的免疫抑制药替代CNI可能减轻肾功能障碍。现已发现这种方法对CNI治疗引起肾功能降低的肾移植受者和非肾脏器官移植受者有益。但一些研究对肾功能充足的患者停用CNI是否安全提出了质疑[81]。肾移植受者停用CNI的相关问题详见其他专题。(参见“慢性移植肾肾病”，关于‘减少钙调磷酸酶抑制剂暴露’一节)
目前尚未进行有良好对照的前瞻性试验，因此难以确定CNI是否有一个“安全的”长期使用剂量，既有免疫学效果，又不会引起进行性肾功能障碍。(参见“成人肾移植的维持性免疫抑制治疗”)
短期研究表明，低剂量环孢素可能不会导致肾功能障碍[11,81,82]。例如，CAESAR研究纳入了536例首次接受肾移植的患者，将其随机分配至3个治疗组，分别接受低剂量环孢素(目标谷浓度为50-100ng/mL)、低剂量环孢素但在6个月时停药以及标准剂量环孢素(前4个月的目标谷浓度为150-300ng/mL，之后为100-200ng/mL)，发现1年时3组患者的肾功能相似[81]。此外，虽然在第6个月时急性排斥反应的发生率相似(约为25%)，但在1年时，环孢素停药组中排斥反应的发生率显著更高(38%)。
然而，总的来说，慢性肾移植物功能障碍与长期持续暴露于维持剂量的环孢素或他克莫司呈强相关[4,49,83,84]。一项研究纳入了120例肾-胰联合移植受者，他们在移植后10年期间接受了序贯程序性肾活检，该研究可能让人很好地了解了慢性CNI肾毒性的时间依赖性[83]。患者接受由环孢素/他克莫司、泼尼松以及硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯组成的三联免疫抑制治疗。
移植后1年内观察到的早期损伤主要来自于免疫学因素(如严重的急性排斥反应和持续的早期亚临床排斥反应)，以及缺血性损伤。相比之下，在移植的1年之后，损伤的特征为进行性的高级别小动脉透明变性，伴血管狭窄、肾小球硬化，另外还伴有小管间质性损伤。其主要原因为CNI引起的损伤。相比之下，长期随访中慢性免疫排斥反应并不常见。第10年时，60%的患者存在重度移植物肾病，几乎40%的肾小球都发现肾小球硬化。(参见“慢性移植肾肾病”)
其他方法 — 鉴于CNI在移植和自身免疫性疾病中的效用，目前研究者热衷于制定治疗策略来尽量降低此类药物的肾毒性。现已评估了多种药物，包括冷水鱼油、钙通道阻滞剂、血栓素合成抑制剂和己酮可可碱，但无一明确有效。
效果不明的疗法
鱼油 — 鱼油含有ω-3脂肪酸，可通过竞争性减少血栓素合成(从而减少环孢素引起的血管收缩和高血压)和直接免疫抑制作用(例如减少细胞因子生成)来发挥作用[85]。其潜在的并发症包括吞咽问题、鱼腥味和损害止血。
2005年发表的一项系统评价和meta分析纳入了16项研究共812例患者，评估鱼油对肾移植的疗效[86]。除了一项研究仅评估了环孢素之外，其他研究均将环孢素与泼尼松和/或硫唑嘌呤联用。在11项报道鱼油对GFR影响的研究中，鱼油对肾功能的益处并不一致，少数研究报道鱼油仅有轻度益处[85,87-89]。meta分析也发现，使用鱼油并无生存获益，也未降低排斥反应的发生率。一项2007年发表的meta分析主要分析的是相同的研究，也得到了相似的发现[90]。这些数据提示鱼油并无一致的临床益处。
一项为期3年的随机前瞻性研究纳入了78例肾移植受者，发现长期使用精氨酸和芥花油(富含ω-3和ω-9脂肪酸)与CNI药物毒性的发生率降低有关(实验组9% vs对照组35%)[91]。这项研究还发现了这种膳食的其他益处，包括降低初次排斥反应发作、移植后糖尿病和心血管事件的发生率。然而，需要在更多的患者中进行更长时间的评估来更好地理解这种膳食的作用，尤其是考虑到许多患者会停用芥花油或不依从这种膳食疗法。
钙通道阻滞剂 — 动物和人类的数据提示，同时给予钙通道阻滞剂至少在部分程度上可通过最大程度降低肾血管收缩，保护患者免于发生环孢素的肾毒性[92]。然而，目前没有证据表明这类药物可以增加移植物存活率[93,94]。例如，一项研究纳入了113例环孢素治疗患者，在肾移植后将其随机分配至接受地尔硫卓或安慰剂[93]。在2年时，两组间血压、血肌酐浓度、排斥反应的发作数量或移植物丢失的发生率没有差异。接受地尔硫卓治疗的患者中，原发性无功能和严重排斥反应的发病率确实更低，尤其是血管排斥反应；由于地尔硫卓会诱导环孢素的代谢减慢，这些患者所需的环孢素使用量也会降低35%。
对接受环孢素的高血压移植受者进行了两项研究，也发现硝苯地平对长期肾功能无益：一项前瞻性地对比了硝苯地平和ACEI(赖诺普利)，另一项回顾性地对比了硝苯地平和不使用钙通道阻滞剂的治疗[95,96]。就2-5年时候的血压控制、直接测得的GFR或血浆肌酐浓度而言，两项研究都未能证明使用硝苯地平的结局更好。
但一些钙通道阻滞剂可能对肾脏有较弱的保护作用[97,98]。
●一项前瞻性研究将109例接受环孢素的血压正常肾移植受者随机分配至安慰剂组或尼群地平组(一日2次、一次5mg)，并将146例高血压移植受者随机分配至安慰剂组或尼群地平组(一日2次、一次10mg)[97]。在第2年时或退出研究时的所有个体中，积极治疗与血清肌酐浓度稍微更低相关，但该差异具有统计学意义[1.68 vs 1.80mg/dL(149 vs 161μmol/L)]。这种效应仅在高血压患者中有统计学意义，但这一较小的获益独立于任何抗高血压效应。
●一项多中心研究纳入了131例正接受环孢素的肾移植受者，将其随机分配至拉西地平或安慰剂组[98]。在移植后的1年和2年时，接受钙通道阻滞剂的患者中，同种异体移植物的功能明显更佳[第1年：50 vs 43mL/(min·1.73m2)；第2年：50 vs 42mL/(min·1.72m2)]。
肾血管收缩也许不是导致慢性血管及肾小管间质损伤的原因，这可能解释了为何钙通道阻滞剂对环孢素使用者的长期肾脏益处方面会出现矛盾的结果。动物研究发现，给予内皮素A受体拮抗剂可最大程度减少GFR和肾血浆流量的下降，但对小动脉病变或肾小管损伤并无影响，有力支持了上述假说[99]。或者，未能证实钙通道阻滞剂的结局优于ACEI的原因可能为，抑制血管紧张素Ⅱ活性也可保护肾脏免于损伤，尽管是通过不同的机制[50,57]。(参见“慢性移植肾肾病”)
肾素血管紧张素系统抑制剂 — 肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)激活在CNI肾毒性发病机制中占有一席之地(参见上文‘慢性CNI肾毒性’)，因此有人提出将RAS抑制作为预防发生CNI肾毒性的策略。动物研究表明，ACEI和ARB可预防环孢素诱导的间质纤维化并改善肾功能[100-102]，但人类研究并未证实此类药物有明确益处：
●一项小型试验纳入了24例新近发生胰岛素依赖型糖尿病且没有肾脏受累病史的患者，将其随机分配至接受为期3个月的环孢素或环孢素+依那普利[103]。3个月时，环孢素+依那普利组患者的GFR保持不变，而环孢素单药治疗组患者的GFR降低了17%。
●另一项小型试验纳入了25例接受环孢素的肾移植受者，比较了赖诺普利与硝苯地平的作用[95]。两组患者的基线肾功能接近。在大约1年和2.5年时，两组患者的GFR相对于基线值均无变化，表明两种药物的肾脏保护作用相似。然而，一项规模较大的随机试验在接受环孢素的肾移植受者中比较了硝苯地平与赖诺普利，发现在治疗后2年，硝苯地平组患者的移植肾功能改善，但赖诺普利组无改善[104]。
动物研究表明，醛固酮拮抗剂(如螺内酯)可能具有保护作用[105-109]，但目前尚未进行人类研究。
无效治疗
己酮可可碱 — 在动物研究中，使用己酮可可碱减轻了环孢素引起的肾血管收缩和肾毒性，由此开展了一项随机试验，目的是在心脏移植受者中评估己酮可可碱的作用[110]。29例患者接受了为期1年的己酮可可碱(一次400mg、一日3次)或安慰剂。未观察到两组间GFR或血浆肌酐浓度有差异。
血栓素合成抑制剂 — 有人提出，血栓素在环孢素引起的肾血管收缩中起到了作用，这促使研究者们对血栓素合成抑制剂进行了评估。在一项报告中，GFR较低(45mL/min，推测这种水平反映的是环孢素肾毒性)的稳定患者接受了一种血栓素合成抑制剂，治疗4周[111]。虽然血栓素代谢产物的排泄减少了80%-90%，但GFR或者肾血流量却并无改善。
总结与推荐
●接受环孢素和他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的患者发生肾损伤的风险较高。CNI肾毒性相关数据大多来自环孢素，因为该药应用史长得多。但他克莫司引起的肾损伤与环孢素相似，表明属于药物类效应。(参见上文‘引言’)
●多种因素都可能提高CNI肾毒性风险，包括大剂量环孢素或他克莫司；肾脏供者的年龄较大；同时使用肾毒性药物，尤其是非甾体类抗炎药(NSAID)；盐缺乏和使用利尿剂；使用抑制细胞色素P-450 3A4/5(CYP3A4/5)或P-糖蛋白的药物；以及编码CYP3A4/5(CYP3A4/5)和P-糖蛋白(ABCB1)的基因具有基因多态性。(参见上文‘危险因素’)
●CNI肾毒性包括几种不同的临床表现，反映了移植肾(肾移植受者)或自体肾(非肾脏实体器官移植受者或非移植患者)的功能和/或形态改变。急性CNI肾毒性通常表现为急性功能性肾损害，但通常可逆，极少情况下表现为血栓性微血管病(TMA)。慢性CNI肾毒性表现为慢性进展性肾功能恶化。此外，CNI还会引起多种电解质和酸碱异常，由CNI诱导的肾小管功能障碍引起。(参见上文‘临床表现’)
●对于存在CNI肾毒性的患者，用没有肾毒性的免疫抑制药替代CNI有可能减轻肾功能障碍。已在CNI治疗引起肾功能降低的肾移植受者和非肾脏器官移植受者中观察到这种方法的好处。但一些研究对肾功能充足的患者停用CNI是否安全提出了质疑(参见上文‘减少钙调磷酸酶抑制剂暴露’)。
●现已评估了多种药物预防慢性CNI肾毒性的作用，发现无一明确有效。(参见上文‘慢性CNI肾毒性的预防’)
致谢 — UpToDate公司的编辑人员感谢对这一专题早期版本做出贡献的William M Bennett, MD。
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