钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）是近年上市的新型口服降糖药物，其主要作用机制是通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄来降低血糖。此外，多项大型临床试验中已证实 SGLT2i 能为 2 型糖尿病（T2DM）和心衰患者带来心血管获益，包括减少心血管死亡率、心衰再住院率等，但具体机制仍不清楚。
基于此，本文对 SGLT2i 可能相关的心血管获益机制作具体阐述。
1
改善血流动力学：降低心脏前/后负荷
SGLT2i 是通过抑制肾脏近曲小管处钠葡萄糖共转运体 2 进而抑制原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收，使钠离子和葡萄糖的排泄增多，会起到渗透性利尿的作用。由此带来平均每日 300～400 mL 的液体负平衡，可以额外降低血液容量，减轻心脏前负荷，减少心肌氧耗量。
除了通过减少血液容量来降低前负荷外，SGLT2i 还可通过降低 T2DM 患者动脉血压和改变其血管功能来降低心脏后负荷。在最近的一项临床试验中证实 SGLT2i 可降低 T2DM 患者 24h 收缩压和舒张压水平。
同时，SGLT2i 可以明显改善 T2DM 患者动脉内皮功能和主动脉僵硬指数进而诱导血管舒张，降低血压并改善心脏后负荷状态。
2
改善心脏能量代谢：酮体/支链氨基酸利用增加
心脏作为人体最重要的器官之一，需要持续的能量供应，健康的心肌细胞具有很强的代谢灵活性，可以使用多种物质包括葡萄糖、脂肪酸、酮体或者氨基酸来产生能量。正常情况下，约 90% 的能量产生是由脂肪酸和碳水化合物的氧化提供。在 T2DM 和衰竭的心脏中，心脏脂肪酸和葡萄糖氧化受损，更依赖于其他能量物质如酮体和支链氨基酸等。
SGLT2i 可以改善或进一步优化心脏能量代谢，通过提高心肌能量和底物效率来改善心脏功效和心输出量。研究表明，SGLT2i 可以增加酮体 β-羟丁酸（β-OHB）的产生，β-OHB 是一种「超级燃料」，被心脏氧化后不仅可以改善衰竭心脏的心脏功能，还可以提高机械效率，这可能为 T2DM 和心衰患者提供替代脂肪酸和葡萄糖的心肌能量来源。另一项研究发现 SGLT2 抑制可以促进支链氨基酸的降解，从而为 T2DM 合并心衰的心肌提供替代能量来源。
3
维持心肌细胞内钠、钙离子稳态
心力衰竭发生时心肌 Na+/H+ 交换泵（NHE1）活性升高，导致心肌细胞胞质中 Na+ 浓度增加、Ca2+ 超载，线粒体中 Ca2+ 浓度降低，这不仅加快心衰进程，而且会增加心律失常患者猝死的风险。最近研究发现 SGLT2 抑制剂能抑制心肌细胞 NHE1 活性，并通过这种机制降低细胞质 Na+ 和 Ca2+ 水平，同时增加线粒体 Ca2+ 含量，进而加强心肌收缩功能，发挥心脏保护作用。
4
减轻心室重构：抑制心肌纤维化、炎症和氧化应激
目前，心室重构是较为公认的导致心功能不断恶化的病理生理基础。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及交感神经系统（SNS）等神经内分泌活化、氧化应激、炎症反应、纤溶活性改变会造成内皮细胞损伤、心肌细胞缺血再灌注损伤与细胞外基质异常增多，引起心室重构。
细胞和动物实验结果证实了 SGLT2i 能够抑制心肌纤维化从而延缓心脏重构的进程。临床研究的结果也进一步反映了 SGLT2i 恩格列净能够降低左室质量指数进而逆转心室重构。细胞试验结果中，SGLT2i 可通过降低心肌细胞的炎症和氧化应激水平，达到改善心肌细胞功能的目的。这些证据均提示，SGLT2i 可能具有减轻心室重构、改善心功能的作用。
SGLT2i 在 2 型糖尿病患者有心血管获益已被大型临床试验证实，包括减少心血管死亡率、全因死亡率和心衰住院率等，其心血管获益具体机制可能有减少心脏前负荷和后负荷、改善心脏能量代谢、抑制心肌 NHE1、抗炎抗心肌纤维化、抑制心室重构等，但仍需大量试验进一步证实，同时相信也有其他潜在的尚未被发现的机制等待研究者去探索，期待 SGLT2i 有更广阔的临床运用前景。
作者：陈强
校对：徐昊
审核：易佳丽
MCC号：YYSYEN-2021/11/03-219有效期2022/11/03
参考文献：
[1] 陈学锋,容春莉,姚文静,等. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相关心血管获益机制的研究进展[J]. 中国全科医学,2021,24(3):272-279.
[2] 张欣,郭艺芳. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂相关心血管益处的可能潜在机制[J]. 心血管病学进展,2020,41(9):903-906.
[3] 蒋昭隆, 刘剑雄. SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者心血管获益机制[J]. 海南医学, 2019, v.30(19):115-118.
[4] 唐珊珊, 彭永德. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂调控代谢及心肾获益机制的研究进展[J]. 中华糖尿病杂志, 2020, 12(8):4.
联系客服
