作者：北京大学国际医院 徐蔚然 梁军
胃癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。据统计，胃癌的发病率在所有肿瘤中位居第五，死亡率则高居第三。欧美国家在二战后胃癌的发病率呈下降趋势，而亚洲地区仍居高不下。2012年的流行病学数据显示，中国胃癌发病率为36.21/10万（排名第二）。日本得益于内镜普查的推广，其进展期胃癌的发病率已较前大幅降低；而我国由于普查措施的缺乏及诊疗规范的差距，胃癌的早诊率低于10%，大约70%的患者发现时已为Ⅲ期或Ⅳ期，其5年生存率不足30%。
由于进展期胃癌发展迅速，治疗时间窗稍纵即逝，一旦进展为恶液质状态，往往预后极差。然而，无论是化疗、靶向治疗还是近期新兴的免疫治疗都存在一定的治疗敏感性。如何针对不同的患者群设计个体化的治疗方案，实现进展期胃癌的精准治疗，是提高患者生存质量、延长总生存（OS）的关键。本文将回顾近期国内外关于进展期胃癌个体化化疗、靶向治疗、免疫治疗的进展及证据，为胃癌精准治疗的临床实践提供理论依据。
梁军教授
精准化疗仍存疑问，循证证据尚须完善
虽然近年来靶向治疗及免疫治疗发展迅速，但目前为止化疗仍是进展期胃癌的主要治疗手段。胃癌为高度异质性的恶性肿瘤，不同个体对同一种化疗方案的敏感性及耐受性均存在较大差异。
首先，因为不同人种对化疗的耐受性差异，胃癌的标准治疗方案存在地域性差异。以进展期胃癌的一线治疗方案为例，欧洲人群的标准治疗往往是以ECF[表柔比星＋顺铂＋5-氟尿嘧啶（5-FU）]/DCF（多西他赛＋顺铂＋5-FU）为主的三药方案。而亚洲人群则是以铂类及氟尿嘧啶类药物为主的两药方案作为治疗标准。
其次，不同患者群对同一化疗药物的反应也不尽相同，这可能与个体间的“基因多态性”相关。多年来，人们一直在寻求提示各类化疗药物有效性的生物标志物，以期提高化疗反应率。常见化疗药物的生物标志物如下。
氟尿嘧啶类 米斯卡尔（Miszczal）、梅罗普尔（Meropol）等的研究表明，胸苷磷酸化酶（TP）的表达与卡培他滨的疗效呈正相关，但同时亦提示预后欠佳；而胸苷酸合成酶（TS）的高表达则预示氟尿嘧啶类药物疗效欠佳。
铂类 松原（Matsubara）证实核苷酸切除修复交叉互补基因1（ERCC1）参与铂类化疗耐药的产生，ERCC1低表达者有效率显著高于高表达者。
紫杉类 浦野（Urano）等的研究证实，在进展期胃癌患者中，癌组织β微管蛋白Ⅲ的表达与多西他赛的化疗有效率呈负相关。
再次，不同Lauren分型的进展期胃癌对化疗药物的敏感性不同。有研究提示，弥漫型胃癌患者对顺铂、伊立替康、紫杉醇获益较大，而肠型患者对奥沙利铂敏感性更佳。
总之，根据人种不同选择相应的两药或三药治疗方案来源于大量的临床实践及研究，证据充分，已被纳入相关指南；而仅仅依据生物标志物或Lauren分型选择治疗方案的相关研究多为小样本回顾性研究，统计学把握度（power）低，可信度有限，尚须开展大规模的前瞻性研究加以论证。
靶向治疗崎岖前行，免疫治疗初露锋芒
近年来，肿瘤领域的靶向治疗进展迅速，ToGA研究宛若一声惊雷，拉开了胃癌靶向治疗的新篇章，而为数众多的靶向药物似雨后春笋般让人应接不暇。胃癌的靶向治疗发展至今日，已积攒了大量的个体化治疗循证证据，为我们的临床实践增添新的证据。
表皮生长因子受体——HER2筚路蓝缕，EGFR折戟沉沙
人表皮生长因子受体2（HER2）在亚洲人群中的阳性表达率达22.9%。基于ToGA研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐曲妥珠单抗联合化疗（联合顺铂和氟尿嘧啶为1类；联合其他化学药物为2B类）用于HER2阳性[免疫组化（IHC）3﹢或IHC 2﹢且荧光原位杂交（FISH）阳性]的进展期胃癌能显著提高治疗效果，延长OS。
另一种口服的小分子表皮生长因子[表皮生长因子受体（EGFR）、HER2]酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼却命途迥异，相关临床试验都得到了阴性结果。其余的EGFR单抗或小分子药物如西妥昔单抗、帕尼单抗在进展期胃癌治疗中的表现也不尽人意，相关临床试验鲜有阳性结果回报。
TDM-1是一种新型的抗体-药物偶联物，该药由细胞毒类药物DM1通过硫醚链接基团缀合于曲妥珠单抗而成，其相关临床试验尚在进行中。正在进行的JACOB研究拟评价帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗治疗HER-2阳性初治晚期胃癌患者的有效性和安全性。期待这些进行之中的临床研究能够有所斩获。
虽然后续的EGFR相关药物几乎全军覆没，但ToGA研究无疑是胃癌靶向治疗的里程碑式试验，奠定了HER2靶点治疗胃癌的基础。现阶段，HER2阳性的进展期胃癌患者仍面临着许多困惑。近期研究发现，胃癌患者的HER2表达存在显著的异质性，同一患者的不同转移病灶、同一转移灶在不同的时间段均有可能出现HER2表达的差异。而反复的、多部位的组织学活检往往不易实施，难以及时调整治疗策略。基于外周血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测或许有助于精准甄选HER2相关靶向药物的获益人群，筛除原发耐药患者。此外，曲妥珠单抗继发耐药可能与HER2旁路激活、IGF-1R上调、PTEN缺失、PIK3CA突变等机制相关，期望新型HER2药物的出现或多种药物联合使用可以阻断下游及其他调控路径。目前，相关研究及临床试验均已开展，让我们拭目以待。
血管内皮生长因子受体——Ramucirumab、阿帕替尼均有突破
血管内皮生长因子（VEGF）在60%的胃癌患者中存在过表达，在进展期胃癌患者中过表达的概率更高，同时，其亦是肿瘤预后不良的指标之一。虽然在AVAGAST研究中，贝伐珠单抗联合化疗对进展期胃癌患者取得了阴性结果，但这并没有阻碍人们对血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物的进一步研究。
Ramucirumab是一种专门针对VEGFR2的人源化IgG1单克隆抗体，其与贝伐珠单抗作用于所有配体不同。与ramucirumab相关的两项Ⅲ期临床试验——REGARD和RAINBOW研究都提示，其在进展期胃癌的二线治疗中可延长患者的总生存（OS）期，揭开了VEGFR抗体在进展期胃癌患者中应用的序幕。
我国自主研发的针对VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿帕替尼亦被证实在二线治疗失败后的进展期胃癌患者中有较好的临床疗效，相关临床试验取得阳性结果。
其他靶点——障碍重重，鲜有突破
c-MET通路可以促进肿瘤细胞的增殖和转移，并与预后相关。Rilotumumab是一种全人源化的抗 c-MET 单克隆抗体，曾被寄予厚望，但该药物的临床试验却因rilotumumab组死亡病例数失衡而提前终止。同病相怜的onartuzumab同样被证实不能获得生存获益。至此，针对c-MET通路的单克隆抗体在进展期胃癌中的探索基本止步。
雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在细胞增殖、分化、血管生成和凋亡过程中扮演着重要角色，60%~80%胃癌中存在mTOR过表达。依维莫司为雷帕霉素的衍生物，可有效抑制mTOR通路，但临床试验没有取得阳性结果。缺少明确的生物学标志物、入组人群混杂或许是这些研究失败的原因。
免疫治疗——PD-1抗体“小试牛刀”
免疫检查点位于T细胞、抗原呈递细胞以及肿瘤细胞的表面，有大量的受体及配体起到抑制肿瘤细胞活化的功能，其意义是将免疫应答维持在适当的强度范围之内。而针对免疫检查点的抗体则有助于松开免疫细胞的“刹车”，提高免疫细胞的抗肿瘤活性。
自2014年以来，以程序性死亡受体1及配体（PD-1/PD-L1）的抗体为代表的免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）在黑色素瘤、肺癌、肝癌、结直肠癌中均取得了突破性进展。Pembrolizumab是一种抗PD-1单克隆抗体，2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的一项关于进展期胃癌的研究提示，pembrolizumab治疗可获得33%的客观缓解率，PD-L1阳性患者较PD-L1阴性患者的治疗反应率高，但这一结果仍需大样本临床试验的支持。此外，在结直肠癌免疫治疗领域备受关注的DNA错配修复（MMR）缺陷是否可预测PD-1抗体在胃癌患者中的有效性，尚待进一步证实。
分子分型引领时代 ，“伞”与“篮子”相映成彰
近年来进展期胃癌的个体化治疗进展迅速，新的治疗靶点及生物标志物不断涌现，传统的胃癌分型手段显然已不能满足未来的临床要求。一些事先未行有效筛选的靶向药物，其临床试验终获失败。这些教训提示，涵盖基因组学范畴的胃癌分型策略势在必行。
2014年，癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）项目组通过大规模、系统性分析胃癌细胞基因组变化，提出了胃癌的新型分子分型策略，将胃癌划分为以下4型：①EB病毒（EBV）感染型，分子学特征为PIK3CA高频率突变，DNA高度甲基化，JAK2\PD-L1\PD-L2扩增；②微卫星不稳定（MSI）型，分子学特征为重复DNA序列突变增加（包括编码靶向致癌信号蛋白的基因突变），MLH1的过甲基化；③基因稳定（GS）型，分子学特征为RHOA基因突变或多见RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象；④染色体不稳定（CIN）型，分子学特征为显著异倍体性，受体酪氨酸激酶的扩增。我国天津医科大学郝希山院士团队、美国得州大学MD安德森癌症中心以及加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员，也在新研究中绘制了中国人群胃癌的突变图谱，并探讨其对预后和治疗的意义。这些新分型的价值将在后续的研究中进一步得到论证。
对不同瘤种、相同的驱动基因使用同一靶向药物的研究被形象地称为“篮子（basket）”研究。对同一瘤种、不同的驱动基因使用相应的靶向药物的研究则被称为“伞状（umbrella）”研究。2015年8月，美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）进行了第一项关于BRAF V600E抑制剂vemurafenib的篮子研究。研究者将不同瘤种的患者纳入临床试验，结果提示几乎各瘤种的BRAF突变患者中均有病例对vemurafenib治疗有反应，但不同瘤种之间有效率差别很大。这说明虽然存在相同基因突变靶点的患者有着“殊途同归”的特点，但完全忽略组织学病理结果，单纯凭借特定靶点盲目进行“异病同治”也存在一定弊端。这项研究也提醒我们，在精准治疗高歌猛进的今天，我们在进展期胃癌个体化治疗的进程中也要保持审慎的态度，要将新兴的分子分型治疗策略与传统的组织学分型治疗手段结合起来，协同做出临床判断，既不能过于保守，也不能盲目激进，以期给患者带来最佳临床获益。
时至今日，进展期胃癌的个体化精准治疗已初具规模；未来，基于上述分子分型的临床研究将接踵而至。期待这些研究能够推动转化医学与精准医学的有机结合，为进展期胃癌的个体化治疗引领新的方向。
（来源：《中国医学论坛报》3月24日B4~B5版，编辑：黄蕾蕾）
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