想必在大多数知道PD-1这一免疫治疗方式的患者中，大部分患者认为PD-1一旦有效就能一直使用，如果这样想那就大错特错了。
PD-1与靶向药一样，同样存在着耐药。
PD-1耐药了，是不是就没有办法了，是不是只能”坐以待毙“了?当然不是，在这场与癌细胞的战役中，免疫治疗还有制服癌症恶魔的大杀招。
“神药”PD-1抗体也会耐药
PD-1、PD-L1抗体，在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。
虽然单独使用这类免疫治疗，有效率不是特别高(10%-50%不等)，但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年!
但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例，科学家发现，PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。
PD-1耐药机制全解析
PD-1抗体不是调动自己的免疫系统，去杀灭肿瘤么?为什么也会耐药？
关于PD-1耐药的原因，或者说深层次的机理，目前不断有新的发现。
2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思?PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”;但是，肿瘤狡猾地很，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3——这就好比，你从北京开车到上海，一路的收费站没完没了;你以为过了天津，就可以畅通无阻了么，才不是呢!后面还有山东、还有河南，还有……
2016年7月，顶级医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、跑到肿瘤身边(免疫浸润)、克服重重阻碍杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路，来达到逃生的目标——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤，兵临城下了，还优哉游哉在家里”葛优躺“呢!
此外，由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。
当然，上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。
克服耐药6个大招
当然不是！下边，给大家支8个大招：
1.再次活检，分析原因，对症下药
如果条件允许，鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因;万一耐药的原因被分析清楚，而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!比如上面提到的，如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。
2.联合放疗
2015年4月，顶尖学术杂志《nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。
3.联合外科治疗
如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。
4.联合化疗
药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统;因此，包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打，这样的联合副作用不小，慎重。
5.联合CTLA-4抗体
PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗;两药联合，用于非小细胞肺癌，在小样本(13例)研究中，有效率最高可以达到92%，这个样本非常的小，数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药，仅仅是一个选择。
6.尝试换一种PD-1抗体
如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药，那就可以换一种PD-1抗体。目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种，还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药，如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药，也可以考虑换一个药物试一试。但是，其他患者，不推荐这么做。
药物耐药和疾病的复发，是一个非常复杂的事情;疾病进展了，到底是快速的爆发式进展，还是缓慢进展?到底是局部单个病灶进展，还是全身多发部位的进展?到底是原发灶变大了，还是出现了新的转移灶?患者的一般情况到底怎么样，是已经卧病不起，还是其实依然精神抖擞?患者重要脏器的功能怎么样，肝脏、肾脏、心脏好不好?患者以前是不是已经用过放疗、化疗，效果怎么样，用的什么方案，多大剂量……这一长串的问题，都会影响后续处理方案的选择。
总之，遇事要沉着冷静;具体问题，具体分析;量体裁衣、精准治疗，未来还是光明的！
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