【专题笔谈】重症哮喘的个体化治疗现状和展望

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2017,40(11) : 806-808

作者：  蔡绍曦 赵海金

重症哮喘发病率虽然不高，国内报道约占哮喘患者的5.9%，但其占用大量的医疗资源。重症哮喘常伴有一种或多种合并症，如焦虑、过敏性鼻炎、鼻窦炎和胃食管反流等，严重影响患者的生活质量。尽管ERS/ATS及中国指南对于重症哮喘的定义、表型、发病机制及治疗管理均有指导性意见，但是随着更多的新药物和新疗法出现，临床医生真正面对患者时，如何进行合理的个体化治疗，仍然面临困惑。

重症哮喘的诊断第一步需要确诊是否为真正的哮喘，排除因声带功能异常、胃食管反流、睡眠呼吸暂停综合征及肥胖等原因引起的慢性咳嗽、气喘。第二步需排除因治疗依从性不佳带来的哮喘控制不佳，依从性评估需包括装置的使用和用药剂量等。第三步寻找鼻窦炎、胃食管反流等合并症及吸烟等促发因素。如慢性鼻窦炎影响约50%的中重度哮喘患者，且与更严重的症状及更频繁发作有关，这些均需要积极治疗和管理。对老年哮喘患者目前除关注合并慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)，如哮喘－慢阻肺重叠(asthma－COPD overlap，ACO)，同样需要认真面对许多重叠状态，如重症哮喘合并变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)或支气管扩张症。当前尽管临床医生非常清楚吸烟等促发因素与哮喘控制有关，但也存在医师和患者低估吸烟影响的情况。

哮喘严重性是由达到哮喘控制状态和避免哮喘发作所需的治疗水平所决定。有些患者尽管接受高等级治疗但仍然不能控制，包括部分重症难治性哮喘患者对现有药物治疗本身反应差。当面对真正的重症哮喘时，借助重症哮喘患者的聚类分析给个体化管理带来新思路。目前临床上把重症哮喘主要分为4类^[1]：
​(1)早发型过敏性重症哮喘：约占40%～50%，总IgE水平增高，IgE单抗是这类哮喘治疗非常重要的选择；
​(2)晚发型嗜酸粒细胞性重症哮喘：约占25%，患者血液和肺部嗜酸粒细胞持续可见，症状更多，FEV₁更低，更易出现重症哮喘发作，这类患者往往对系统激素敏感；
​(3)嗜中性粒细胞性重症哮喘：多见于老年人、吸烟者哮喘，也见于近致死性、突发性致死性等严重哮喘，多对糖皮质激素抵抗；
​(4)肥胖型重症哮喘：女性占多数，哮喘症状相对严重，诱导痰中性粒细胞比例增高，对控制药物反应欠佳。

根据Th2细胞水平和2型固有淋巴样细胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)的活性，学者们把哮喘分为高T2哮喘和低T2哮喘。高T2哮喘临床表现为较好的激素治疗反应性，但有个体差异。针对这类哮喘，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了一系列免疫调节药物，比如抗IgE单抗的奥马珠单抗(Omalizaumab)、抗IL－5抗体的美泊利单抗(Mepolizumab)和瑞利珠单抗(Reslizumab)。然而对于非嗜酸粒细胞、非过敏性哮喘或低T2重症哮喘，目前没有太多的治疗选择。重症哮喘表型众多，当前临床医生更需重视现有药物及治疗策略的适当选择，把握临床适应证，并积极探讨可能的新治疗靶点。

　1．优化口服激素的使用

口服激素是重症哮喘治疗的主要选择之一，对多数患者治疗有效。
​长期口服大量激素意味着不良反应的增加。患者需要定期评估药物不良反应，如骨质疏松、青光眼、糖尿病、高血压及肾上腺抑制。有证据表明可以基于诱导痰嗜酸粒细胞来调整用药剂量，但这仅限于哮喘专科诊疗。
​另外临床常用的指标呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)可以作为口服激素使用及疗效判断的指标^[2]。

2．合理应用长效胆碱能抑制剂(LAMA)：

高剂量吸入糖皮质激素/长效β₂受体激动剂(ICS/LABA)联合治疗仍然控制不佳的哮喘患者添加噻托溴铵，可以显著改善肺功能并减少严重哮喘急性加重次数。这种效果与患者基线性别、年龄、体重指数、疾病持续时间、哮喘始发时间、FEV₁占预计值%及可逆性无明显相关^[3]。这提示噻托溴铵是重症哮喘治疗中的重要一环。同时需要认识到，噻托溴铵不仅发挥支气管舒张的效果，还同样具有抗炎、抗增生及抑制气道重塑的作用。

3．恰当地选择IgE单抗

已经证明奥马珠单抗对于降低重度哮喘发作率、住院、口服激素使用率及改善症状方面具有显著作用。2017年GINA指南及2016年中国哮喘防治指南推荐经第四级治疗未控制的中重度过敏性哮喘患者，可加用奥马珠单抗。
​奥马珠单抗最近也被中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准。临床根据FeNO值可以进一步判断IgE单抗治疗的疗效。未来将进一步优化患者选择，寻找可能从IgE单抗治疗中获益的特异指标。

4．大环内酯类药物的地位

大环内酯类药物在重症哮喘中的使用一直存在争议。
​2013年Brusselle等在Throax报道，阿奇霉素250 mg，每周3次，连续使用26周未能减少总的哮喘急性加重率，但亚组分析结果显示，可以减少非嗜酸粒细胞(外周血嗜酸粒细胞≤200/μl)重症哮喘急性加重次数。近期Lancet报道^[4]，对于长期未控制的哮喘患者，不论嗜酸粒细胞和非嗜酸粒细胞哮喘，加用阿奇霉素治疗(500 mg，每周3次，连续治疗48周)均可减少哮喘急性加重的次数，提示大环内酯类药物可能成为重症哮喘治疗的一种有效添加方案(Add－on therapy)，值得进一步研究。

5．逐渐走向成熟的支气管热成形术(bronchial thermoplasty，BT)

国内林江涛教授主持'支气管热成形术手术操作及围手术期管理规范'发布，为我国BT技术的开展给予了极大的肯定，明确了BT的主要适应证为18岁及以上用ICS/LABA联合治疗无法有效控制的重度持续性哮喘患者。强调了BT治疗效果和安全性与操作规范程度有关，也与围手术期的管理，特别是患者的选择和随访有关。因此建议BT应在有资质的单位开展。近期Eur Respir J发表的一项真实世界研究结果显示^[5]，BT可以减轻重症哮喘的发作频率、急诊及住院率。BT作用机制尚不清楚，目前认为其主要作用靶点为气道黏膜下平滑肌，减轻平滑肌过度收缩引起气道痉挛，因此BT治疗后，还需要继续药物治疗。同时须认识到BT的适合人群、疗效指标仍值得深入探讨。国内迫切需要通过长期随访结果积累疗效数据，优化BT治疗策略。

6．基于表型及生物标志物的哮喘管理

很显然以表型及生物标志物驱动的精准治疗是重症哮喘治疗的目标。生物标志物可以用来区分患者对相应治疗的敏感性，指导用药，而不能区分各种临床表型。临床表型没有相对应的内因型，也就没有特异的生物标志物。通过聚类分析目前也有一些明确的观点^[6]，如儿童和成人重症哮喘具有不同特征，需要区别对待。特应性是多数哮喘患者的特征。研究中发现，不管是儿童还是成人，FEV₁占预计值%和发病年龄都是区分重症哮喘临床表型的重要指标。外周血和痰生物标志物与临床表型具有一定的关联，但并不具有特异性。

针对高T2重症哮喘，临床已经在推广的生物指标包括外周血及痰嗜酸粒细胞、FeNO、血清IgE及骨膜蛋白等，多数研究提供了支持性证据。近期欧洲人群中用于预测呼吸疾病预后的生物标志物研究(U－BIOPRED)^[7]通过气道黏膜转录组学等方法，发现一类具有高T2特征却表现为激素不敏感的重症哮喘。当FeNO>55 ppb，痰嗜酸粒细胞>4.5%，其检测敏感度为84%，特异度为72%。因此未来需要进一步理解临床表型和内因型关联与意义，逐步建立基于临床表型和生物标志物来指导治疗及预后判断的重症哮喘管理体系。

7．展望

靶向IL－5、IgE治疗已逐渐走向临床，生物靶向高T2重症哮喘还有大量以IL－4、IL－13、Th2炎症上游调节点GATA－3、气道上皮源性的TSLP等为靶向的单抗处于临床研发阶段。我们课题组近期发现，气道上皮TSLP存在长链和短链，长链TSLP具有明显的促炎活性，而短链TSLP发挥抗炎作用^[8]。因此未来针对长链TSLP的靶向治疗可能为哮喘提供新思路。

低T2重症哮喘生物制剂的研发相对受限。U－BIOPRED研究^[9]近期通过诱导痰转录组学证实低T2重症哮喘新的途径，主要以炎症小体及线粒体通路介导，这可能为低T2重症哮喘提供新思路。中国C－BIOPRED研究也正在进行中，期待有新的突破。

病毒感染与重症哮喘发病值得关注，许多哮喘患者存在固有免疫(如干扰素信号)的缺陷，而这一般不适合高T2和低T2生物作用模式。显然更多的理解病毒诱导的哮喘发病机制可能发现新的靶点。

气道上皮在哮喘发病中扮演重要角色，重症哮喘普遍存在气道上皮结构与功能的损坏。本课题组亦发现RAGE/β－catenin轴通过调控气道上皮屏障功能及炎症介质释放，在中性粒细胞为主的哮喘模型中发挥关键作用^[10]。因此针对气道上皮屏障功能保护及损伤修复可能成为重症哮喘未来研发新的方向。

总之，重症哮喘精准治疗还有很长的路要走，重症哮喘的评估、优化治疗和管理应综合患者临床特征、依从性、药物吸入技术、临床表型及生物标志物等来决定治疗方案。同时注重变应原环境的管理、药物疗法(如联合LAMA、白三烯调节剂及茶碱)及其合并症的诊治，最终选择有利治疗策略。

参考文献（略）