梁寒：胃癌外科、围手术期及转化治疗盘点

UICC/AJCC胃癌TNM新分期项目

日本东京癌研会有明医院Sano教授在巴西圣保罗召开的第11届世界胃癌大会期间通报了胃癌TNM新分期项目的进展情况。

        该项目旨在收集全球病例，研究结果将提交UICC/AJCC用于制定第8版TNM分期。全球范围内收集2000-2004年间接受R0手术，未接受术前化疗或放疗，有5年完整随访资料的胃或食管胃交界（Siewert Ⅱ/Ⅲ）腺癌病例。计划入组25 000例，其中日韩各10 000例，其他5000例来自23个国家的30个医疗机构。经过前期筛选，一共从15个国家的34个医疗机构入组25411例合格病例：日韩共入组21555；包括中国的亚洲其他4个国家的6个医疗机构入组1627例；西方9个国家的26个机构入组2229例。日韩病例中T1-2占50%～60%；亚洲其他国家T1-2占15%；西方国家T1-2占30%。经过与第7版TNM分期系统比较，新数据分期中Ⅲ期中的部分亚组发生位移，第一次在数据汇总中引用淋巴结转移率（Nr）的方法（Nr1： 0＜Nr＜=0.2；Nr2：0.2＜Nr＜/=0.5； Nr3： Nr＞0.5），将Nr引入TNM分期后发现，其一致性优于现行的TNM分期。建议在第8版TNM分期中T和N的定义不变，Ⅲ期做相应调整。遗留问题：Siewert Ⅱ/Ⅲ型胃癌的归属（定义为胃癌或需要独立分期）未定；Nr可以在某些特定情况下替代TNM系统有效的预测预后。

局部进展期胃癌合理淋巴结清扫范围

基于JCOG9501和荷兰随机化临床研究15年随访结果，D2淋巴结清扫成为全球局部进展期胃癌的标准术式。然而针对合理的淋巴结清扫范围的争论并未结束，JCOG10110研究的最终随访结果于2015年6月第11届世界胃癌大会期间公布。

        JCOG10110研究旨在明确进展期胃上1/3癌（不包括胃大弯侧）全胃切除+脾切除的必要性，日本36家医院参加了该研究，共入组505例，切脾组254例，保脾组251例，两组临床病理特征中，仅有淋巴结清扫数（64，59，P=0.005），并发症率（30.3%，16.7%，P=0.0004）有统计学差异。结果显示，由专科医生实施全胃+脾切除安全可靠（死亡率0.4%），与保脾比较，切脾可能发生更多的并发症。近端胃癌采取全胃切除的远期生存率不亚于联合脾切除。因此，无论从手术的安全性抑或是患者生存考虑，对于未累犯胃大弯的近端胃癌，应该避免脾切除术。

        手术后病理证实JCOG9501研究入组病例仅包括了T1-3（占全部入组病例的98%）以及N1-2（中位转移淋巴结2~3枚），因此其客观结论应该是T2b-3N1-2（ⅡB~ⅢA）病例不适宜做D2+PAND（腹主动脉旁淋巴结清扫）。

        基于上述事实，JCOG9501的PI Sasako教授在11届世界胃癌大会上结合JCOG0001和JCOG0405研究重新定义了D2+PAND的适应证：临床考虑No16a2/b1淋巴结转移，N2淋巴结融合转移伴有或不伴有PAN转移，食管胃结合部癌（Siewert Ⅱ/Ⅲ）也是D2+PAND手术的适应证。天津肿瘤医院的回顾性研究证实，N3病例PAN转移率34.1%，N2/N3病例PAN转移率45.2%。结合Sasako教授的建议，为指导国内大量Ⅲb/Ⅲc 病例的合理淋巴结清扫范围提供了证据。

局部进展期胃癌的腹腔镜手术的安全性得到验证，疗效有待证实

现有的指南均将腹腔镜手术的适应证限定为早期胃癌，但是进展期胃癌的腹腔镜手术在中日韩及欧洲国家正在逐步开展。

        2015年ASCO壁报报告了来自中国的CLASS-01试验的安全性分析，来自14个中心的607例局部进展期胃癌病例分别接受开放手术或腹腔镜手术。I期占29.4%，Ⅱ期24.2%，Ⅲ期33.5%。临床病理特征中，腹腔镜手术时间显著长于开放手术（212.57+/-62.87，183.02=+/-51.48），但是出血量少于开放手术（97.14+/-86.53， 111.81+/-77.08）。其余均没有统计学差异，远期生存结果仍在随访中，来自日本的多中心前瞻性Ⅱ期临床研究（JLSSG0901）也证实，腹腔镜辅助的D2淋巴结清扫安全可靠，对比局部进展期胃癌腹腔镜和开放手术的远期疗效的Ⅲ期非劣效研究（UMIN000003420）正在进行中。一项来自荷兰的单中心回顾研究证实，进展期胃癌腹腔镜手术安全可靠（手术后30天死亡率4.3%），出血少，住院时间短。韩国也启动了旨在证实腹腔镜在局部进展期胃癌手术与开放手术非劣效的KLASS-02研究。国内黄昌明教授采取倾向指数（propensity score）配对研究回顾分析了539对腹腔镜和开放手术病例，结果提示pT4aN3bM0病例采取开放手术可以获得更好的远期生存，分层分析后发现，腹腔镜手术超过40例的术者可以达到与开放手术后相同的疗效。

局部晚期可切除的食管胃结合部癌含紫杉类的新辅助化疗

        2015年ESMO报告了AIO FLOT4的Ⅱ期阶段数据，结果令人鼓舞：治疗组采用多西他赛，奥沙利铂、5-FU及亚叶酸钙（FLOT）4疗程，与传统的3疗程的ECP（表柔比星，顺铂，5-FU或卡培他滨）方案对比，主要研究终点是pCR率。共招募716例Ⅱ/Ⅲ胃癌病例，符合方案人群FLOT 119，ECF/ECX 111例，FLOT组的pCR率15.6%，ECF/ECX组为5.8%，P=0.15。如果统计pCR+pSR（肿瘤残留＜10%），FLOT组36.7%，ECF/ECX 22.6%，P=0.015。中人群中肠型胃癌pCR率最高，达到16.1%，其中FLOT组肠型胃癌患者 pCR率为23.1%，弥漫型仅为2.9%。而ECF组病例肠型病例pCR率为10%，混合型14.2%，弥漫型2.6%。FLOT组病例淋巴结的pCR率达到22.7%， pCR+pSR达到45.5%，而ECF/ECX组病例分别为5.9%和23.5%。围手术期化疗的病理缓解率对于个体而言意义重要，但是其长期生存也会受到R0切除率和组织病理亚型等的影响。目前采用的Bcker和Mandard评价体系是比较完善的评价病理缓解的标准，但是建议采取一种国际公认的评价体系。OE05的阴性结果提示在铂类和氟尿嘧啶类组合方案中加入紫杉类比加入嗯环类更能提高胃/胃食管结合部癌的围手术期治疗效果。目前Ⅲ期研究的患者招募工作已经结束，期待2016/2017年生存曲线发表，以指导临床实践。

胃癌腹膜转移病例紫杉醇腹腔+静脉化疗联合口服替吉奥的转化治疗

近年来日本学者Yamaguchi等应用紫杉醇（paclitaxel， PTX）联合替吉奥胶囊（S-1）对胃癌腹膜转移术前转化治疗，即腹腔内化疗联合静脉化疗，又称为NIPS（neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy），取得了显著疗效：系列研究包括6项Ⅰ期研究，6项Ⅱ期研究以及一项Ⅲ期多中心随机临床研究。

        Ⅰ期研究显示PTX 80 mg/m2或DOX45～60 mg/m2腹腔注射安全可靠，没有明显的毒副作用。

        Ⅱ期研究显示PTX/DOX腹腔注射联合口服S-1，患者的ORR率达到55%～71%，接受NIPS联合肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery， CRS）患者术后并发症发生率为9%～22%。1～6个疗程NIPS后接受CRS的患者中位生存时间（MST）20～30个月；1、2、5年生存率分别为78%～90%，50%～60%和18%。Kitayama等对64例经腹腔镜探查证实伴有腹膜转移的Ⅳ胃癌采取PTX+S-1的NIPS方案，平均5个疗程，共有34例达到并进行了手术切除：R0 22例，R1和R2各6例。随访发现，获得转化手术者MST胃26.4个月，12年OS为82%，而未转化手术者MST仅为12.1个月，1年OS 26%。

        Ⅲ期多中心随机前瞻临床研究PHOENIX-GC trial（UMIN000005930）于2011年启动，180例原发胃腺癌伴腹膜转移，随机分组，治疗组S-1联合PTX（静脉+腹腔灌注），对照组S-1联合静脉顺铂，已经完成入组，最后数据分析结果有待公布。     

来源：肿瘤医学论坛