肉芽肿性乳腺炎的精准诊疗

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　　肉芽肿性乳腺炎是非哺乳期乳腺炎中较难治疗的一种类型，一般是乳腺本身的炎症，也可是自身免疫性疾病的乳腺表现。肉芽肿性乳腺炎的发病情况并不清楚，但在所有乳腺活组织检查病例中肉芽肿性病变不到1%，2000年后，该病的报道日益增多【1-4】，与全球变态反应性疾病的逐年增多同步，同时相关病因和治疗的研究报告也增多【5-6】。肉芽肿性乳腺炎的病因和发病机制还不清楚，传统的抗生素治疗、引流和手术方法常导致病灶反复发作，毁损乳房，以致全乳切除，给患者带来痛苦。由于棒状杆菌感染、高泌素血症和IV型变态反应是复发的主要原因，新的抗生素治疗、激素治疗和免疫抑制及中医治疗等给肉芽肿性乳腺炎的治疗带来希望，但仍存在争议【7-8】。由于临床医师们对肉芽肿性乳腺炎的认识仍然不足，病因学诊断上的不精准，造成治疗效果不确定，其临床治疗相当棘手，所以，应重视肉芽肿性乳腺炎的精准诊断研究和实践。

　　1　肉芽肿性乳腺炎的发病原因

　　肉芽肿性乳腺炎多发生在发展中国家，有一定的种族史差异，肉芽肿性乳腺炎的平均发病年龄为29岁（范围20～50岁），多发生于育龄经产妇女，未生育妇女一般不发病，除非长期服用利培酮类抗精神病药物或有高泌乳素血症的患者【1-2,6】。尽管肉芽肿性乳腺炎的发病原因还不明确，但一般认为肉芽肿性乳腺炎发病的可能因素是哺乳障碍史、乳汁瘀滞、外伤、利培酮类抗精神病药物或高泌乳素和化学刺激溢乳引起Ⅳ型超敏反应【2-3,6-11】。棒状杆菌的亲脂性和免疫刺激效应则常是导致肉芽肿性乳腺炎的皮下脂肪脓肿，反复发作及病情复杂化和青霉素及头孢类抗生素治疗无效的重要原因，特别是柯氏棒状杆菌【2,5-6,11-12】。因此，肉芽肿性乳腺炎的发病机制研究重点应在3个方面：一是棒状杆菌的检测，由于柯氏棒状杆菌的亲脂性，一般细菌培养敏感性低和培养时间长，需要进行病原菌宏基因检测研究，开发方便快捷的检测方法，以指导临床抗生素的应用；二是柯氏棒状杆菌使NOD2基因（SNP13 [Leu 1007 fsins C]）缺失致病，应进行免疫刺激效应机制及临床指标的研究，以便指导临床激素治疗和免疫抑制剂的应用（因为并不是每例溢乳和乳汁瘀滞的患者都发病），同时提供预防指导【13】；三是肉芽肿性乳腺炎药物治疗效果评价和停药指标的研究。

　　2　肉芽肿性乳腺炎的精准诊断

　　非哺乳期乳腺炎的诊断一般并不困难，但要分类精准诊断肉芽肿性乳腺炎却不容易，因为现在基层医院的经皮活组织检查并不普及，肉芽肿性乳腺炎又与炎性乳腺癌症状相似，影像学检查并不能加以鉴别，肉芽肿性乳腺炎与导管周围乳腺炎各有特征，但有时表现重叠。由于不能实现精准诊断，治疗上按一般炎症处理，用青霉素类和头孢类抗生素治疗，治疗无效或手术引流或切除后仍反复发作，迁延不愈或加重扩散后才转诊到上级医院【1,7】。因此，对有非哺乳期痛性肿块、脓肿，特别是皮下脓肿或“冷脓肿”及窦道或溃疡表现的患者，确定治疗前应全面检查评估病情：（1）询问病史，注意哺乳期有无积乳、刺激性饮食、外伤和精神病服药史及甲状腺病史等；（2）影像检查的重点是病灶评估；（3）医学检验的重点是泌乳素、细菌培养和抗核抗体等。首选经皮活组织检查确诊，而且病理报告不能只出具“慢性乳腺炎、化脓性乳腺炎”等笼统诊断，对肉芽肿性乳腺炎临床治疗缺乏指导性。

　　临床医师和病理医师都要重视研究和规范肉芽肿性乳腺炎的诊断标准，规范经皮活组织检查组织病理分类报告，只有明确诊断为肉芽肿性乳腺炎，才有激素治疗适应证【2,7】。临床上再根据肿块、脓肿和治疗的复杂程度将肉芽肿性乳腺炎为肿块型、脓肿型和难治型，从而选择不同的治疗方案，检测和监测血泌乳素水平，指导溴隐亭的使用【7】。笔者团队通过宏基因细菌检测发现肉芽肿性乳腺炎感染中棒状杆菌占优势，正在开发快速检测棒状杆菌的检测方法【14】。目前多根据皮下脓肿、窦道和棒状杆菌培养情况，指导抗分支杆菌药物、左氧氟沙星和阿奇霉素等的使用【6-7】。所以，肉芽肿性乳腺炎的精准诊断应包括明确的病理诊断、分类报告、临床分型、泌乳素水平及是否伴棒状杆菌感染等，经过这一精准诊断过程后就可能达到精准分类治疗。这里特别强调，若没有病理诊断为肉芽肿性乳腺炎，不能进行确定性治疗，临床实践中经常出现错将炎性乳腺癌当炎症治疗，将肉芽肿性乳腺炎当乳腺癌治疗的情况。因此，没有病理诊断极易造成误诊、误治，这是应当尽量避免的。

　　3　肉芽肿性乳腺炎的精准分类处理

　　肉芽肿性乳腺炎的处理方法主要有药物治疗和手术治疗，但在什么情况下给予药物治疗，什么时候必须手术治疗，目前仍有争议，主要是由于病因机制还不是很明确和没有精准的诊断。单纯手术切除来治疗肉芽肿性乳腺炎的比例约占50%，复发率为20%～30%，而激素（甲沷尼龙或沷尼松龙）治疗后手术治疗可降低复发率，但单纯激素治疗停药后复发率也高达30%【1-2,15】，激素加免疫抑制剂及抗分支杆菌药物治疗也有明显效果【16-19】。

　　肉芽肿性乳腺炎的复发是医师和患者最头痛的问题。目前肿块型复发率低，脓肿型和难治型单一治疗复发率较高，但采用肉芽肿性乳腺炎分类治疗可减少复发。肿块型多见于肉芽肿性乳腺炎的早期，占38%～43%【15】。采用激素治疗后手术治疗效果好，复发率低，用药时间短。但由于激素治疗可能引起不良反应，外科医师使用常有顾虑，其实相关不良反应并不重，如柯兴氏综合征和多毛症（7%）、高血压和糖耐量异常【7】，但有病毒性肝炎者用激素治疗要慎重，需要加上抗病毒药物治疗。激素治疗平均总有效率为75%～100%，完全临床和影像缓解率为63%～80%，单纯激素治疗复发率达23%～30%，后续手术切除复发率降至0～6.7%，术后美容效果良好率为95%【4,15,20】。脓肿型肉芽肿性乳腺炎则是中期改变，约占22%～27%，可伴皮下脂肪脓肿、窦道或溃疡（13%～16%）【15】。病因可能是棒状杆菌感染。急性期采用穿刺抽脓，切开引流可能毁损乳房，经验性使用抗生素宜用氧氟沙星或加阿奇霉素治疗1～2周观察效果，有效继续使用1个月，无效换为抗分支杆菌三联药物（异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺）、利福平或利奈唑胺、克拉霉素等治疗6～12个月，青霉素类和头孢类抗生素治疗常无效【2,17】。患者炎症明显时可同时加用激素治疗，炎症消退后有基础病变者（如乳头内陷）则需行手术治疗。难治型肉芽肿性乳腺炎，可采用激素加手术、激素加免疫抑制剂、抗分支杆菌药物、降泌乳素和中药等综合治疗【7】，需要精准诊断后才能达到好的治疗效果。当肉芽肿性乳腺炎以皮下脓肿或形成窦道为主要表现时，不少外科医师采用全乳切除或全乳切除加重建来治疗，这是应该避免的，因为这类患者精准诊断后，用抗分支杆菌三联药物治疗9～12个月就可能治愈，从而避免全乳切除【17】。

　　对于高泌乳素血症者，要同时给予溴隐亭口服治疗。对于服用利培酮等抗精神病药物引起的肉芽肿性乳腺炎，首先将引起泌乳素增高的药物调整为氯氮平后病情即可明显缓解或治愈，必要时才手术切除病灶。

　　肉芽肿性乳腺炎病灶切除手术没有固定的方式，主要取决于手术范围、部位和乳头病变情况【7】。由于肉芽肿性乳腺炎的发病率低，地区分散，类型不同，治疗方法各异，很难进行大规模的前瞻性随机对照研究。因此，缺乏药物治疗和手术治疗的高水平循证医学证据。笔者希望广大临床医师开展单中心或多中心的肉芽肿性乳腺炎精准诊断和分类治疗研究，在不久的将来，就肉芽肿性乳腺炎药物治疗和手术治疗的时机和方法达成临床共识应是值得期待的。

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