王英：GLP中国13年，学科建设是基石

DIA中国即将于10月24日至26日在苏州举办“DIA中国第二届药物研究创新会议”。在会议召开前夕，DIA中国与研发客合作，开设“DIA前奏”专栏，邀请研发客记者采访了5位大会的筹划者。其共同的工作特质是深入药物发现和临床转化的关键环节。

记者 | 施樱子

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提起药物安全评价领域的王英博士，许多同行对他的评价都是做起事来非常认真，一丝不苟。药物非临床安全评价不是儿戏，如果不严肃认真对待，轻则到了产品开发后期，发现药物存在严重的毒性反应而无法上市，重则人命关天。这两者对于制药公司和患者而言都是损失惨重，所以从业多年的王英一直提倡要让非临床安全评价在药物研发的早期阶段就介入其中。

王英博士曾担任SAPA总会的会长和北美中华毒理协会理事，也是现任SAPA 董事和中国分会的会长。今年10月在苏州举办的DIA中国第二届药物研究创新会议上他主要负责“安评、代谢和CMC”这个分会场的组织工作。这已经是王英连续第二次参与这个分论坛的组织了，他希望借这个机会来加强国内非临床安全评价的学科建设，让更多人关注药物研发的安评工作。

王英 博士

葛兰素史克（上海）医药研发有限公司

药物安全评价部负责人

王英现在是葛兰素史克(GSK)中国研发中心药物安全评价部负责人，GSK中国研发中心开发的产品主要集中于神经系统方面的疾病，王英领导的部门参与了这些药物研发的非临床安全评价工作。

20多年前的求学路上，是兴趣让王英走上了药物安全评价评价之路。1983年王英入读研究生时候，我国还没有药物安全评价/药物毒理这个概念，当时的大学也未设立药物毒理学科，国内药学在课堂上传授的更多是化学方面的知识。但王英对生命学科更感兴趣，在读研究生时就选择了中国医学科学院药物研究所，开始从事药理毒理方面的研究。

碰巧的是，当年王英一到药物研究所，就在老师的指导下开始研究棉酚的肝脏毒性。那会儿研究人员发现山东棉产区男性服用棉籽油会导致男性不孕，就打算把棉籽里的一种成分——棉酚开发成男性避孕药，后来因发现棉酚有很多不可逆的毒性，遂作罢。这个事情影响了王英一生的事业选择，1986年研究生毕业去美国留学，他选择了一个和做生殖毒性有关的实验室做博士论文研究，并一直在药物安全评价和毒理领域钻研。

2008年王英回国发展，国内药物非临床安全性评价还处在早期萌芽阶段, 很多制药公司还没有设置药物安全评价部门，可以说他是中国自改革开放以来从事药物毒理研究较早的“海归”科学家。回国这8年，他一直致力于推动我国药物非临床安全性评价的发展，参与了多个CFDA药品审评中心关于药理毒理评价指导原则的修订。他认为8年以来，随着新药研发的不断推进，国内在这一领域已经取得了长足的进展。 

最近CFDA发布了新的《药物非临床研究质量管理规范（修订稿）》草稿向社会征求意见，“DIA 前奏”也在此时走近王英，了解王英博士这些年在推动国内药物非临床安全性评价方面所做的努力以及他在这个领域的一些思考。

王英现在每年都要参与组织几个活动。他说：“我们都是志愿者，但如果我们的付出能够为中国新药研发水平的提高尽绵薄之力，让国内患者吃上安全有效的好药，国内相关领域科学家的研究成果在国外得到更多同行的认可和重视，更多国外公司到中国建立研发中心和开拓市场，我们的付出就值得。”

问

  毒理评价在药物整个生命周期中扮演怎样的角色？

答

  毒理评价的作用可以分三个阶段来讲。

首先在药物靶点选择阶段，研发人员总是希望找到一些化合物，能够通过干扰靶点调节信号通路，从而对疾病起到治疗作用，但我们做安评考虑的是如果干扰了这些靶点会产生哪些副作用。当干扰了上游一个反应可能就把下游某个正常的生理功能破坏掉了，安评在最开始阶段要通过查找文献，或研究特定基因敲除小鼠，看看干扰该靶点会有哪些意料之外的不良反应。这些基因敲除的小鼠可能一出生就有明显的缺陷，例如视觉或嗅觉障碍，这些都是我们做第一阶段安评时要关注的。

到候选化合物阶段，主要考虑三个方面的毒性：基因毒性、心血管、呼吸和神经（生命关键系统）毒性（安全药理）和普通毒理。有致畸致癌作用以及对生命关键系统危害程度较高的化合物一般都不能成药，这些方面现无论是国外还是国内药监部门都有很严格的要求。

另外还要在这个时候考虑药物的脱靶效应，以及化合物在体内代谢产物的毒性，如果代谢产物的量足够大的话，例如一个药原来是治疗阿尔茨海默病，却引起了严重的心脏、肝脏毒性，这些都不能接受。所以在候选化合物阶段我们要考虑这些问题。

最后一个阶段是支持上临床的GLP实验。这个阶段安评数据会给未来药物申请临床试验乃至最终上市提供重要支持，这时做安评有更严格的要求，要按照符合 GLP规范的要求来做。这个阶段主要依然关注三方面问题：基因毒性、安全药理和普通毒理。

普通毒理一般会做4周，随着时间推进，给药时间长短决定于上临床时给药时间长短，Ⅰ期临床试验一般给药时间为两周。因此动物实验要做4周的重复给药，期间会观察动物行为、体重和摄食量的改变，最后还会对动物进行解剖观察，做临床病理学和组织病理学分析，四十几个脏器都要切下来一一查看形态学有无改变。

现在，报告都已经电子化，再早几年，单单只是支持Ⅰ期临床试验的安评数据，打印后摞起来差不多就有1米高，到NDA阶段的审报材料就要拿卡车运送。

问

  为什么您一直致力于提倡毒理评价要尽量在早期介入？

答

  为了尽早剔除有害的化合物，从靶点分析到非GLP实验，就是想把有害化合物尽早剔除掉，为企业研发节约成本。

问

  8月19日，CFDA发布了《药物非临床研究质量管理规范（修订稿）》草稿向社会征求意见，这是中国1999年初次起草GLP后的第四次修订，您觉得中国从2003年GLP正式颁布施行至今，非临床安全评价取得哪些进步？

答

  前年药品审评中心修订了8项非临床研究指导原则。作为工业界的代表，我们通过研制开发制药企业协会（RDPAC）提供了修改意见。最近，我们正在参与新版GLP的修订。现在CFDA的指导原则和ICH指导原则越来越接近了，这一方面我们正在和国际接轨。

前段时间，我参与中国GLP实施十周年一个庆典活动。说起GLP的历史，美国GLP在 1973年就实施了，美国GLP的出台是由于发现威斯康辛州一个CRO实验室数据造假，很多实验根本没做，数据都是编造的，实验室的负责人最终因此被送入监牢。GLP的出台对实验室的组织架构，实验人员培训，供事品的分析，实验数据的采集、报告和归档都有严格要求，并要求QA部门对实验进行核查，保证实验操作、数据的正确性和完整性。

我国GLP在2003年正式出台，至今才实施13年。我们的新药研究起步晚，相关政策法律的制定是近几年的事，这需要一个过程，我看到的改变还是很大，和我刚回来相比已经进步许多。 

现在国内监管正逐步和国际接轨，GLP实验室需要CFDA进行GLP认证，国内有50几家实验室通过了CFDA GLP认证。欧洲的认证制度和国内差不多，所以国内也有几家实验室通过了欧盟成员国认证。而FDA是检查制度，企业申报IND或NDA的时候FDA就会派人来审查实验室，国内几家大的实验室做的还不错，还没听说过哪个实验室被FDA发了警告信。

GLP已经被作为实验室操作的经典要求，即使是非GLP实验我们也还是会按照GLP的精神来做，更不用说做GLP实验了，要求更是严格。

问

  药品审评中心对安评审查最近几年有没有一些改变，有一些参与药物研发的科学家之前呼吁国内的非临床安全评价也能分阶段进行，从而加快创新药进入临床的速度，现在这方面是不是已经有了一些改善？

答

  现在非临床安评开始推动渐进式评价，已经不要求一次性都做完了，上I期临床的时候只要把基因毒性、安全药理和4周的普通毒理实验做好，能够支持I期临床就可以了。然后在做I期临床的时候，我们又开始为II期临床做3个月的非临床安评实验。这时候加入了对生殖毒性的考察，因为II期很有可能会有育龄妇女病人入组，早期可以控制只入组男性志愿者，但后期育龄妇女会参与进来，就要做生殖毒性的研究。后面为了支持III期临床以及上市还要做6-9个月的长毒实验，生育力和围产期毒理实验以及两年的致癌实验。

非临床安全性评价总是要比临床试验先走一步，这样才能为药监部门批准下一个阶段的临床开发提供安全性数据支持。

问

  目前国内从事药理毒理研究的人才是否比较充足？

答

  药物的非临床安全性评价在中国制药领域是近几年刚刚开始的事情。以前，国内大多数制药公司都是做仿制药的，新药研发起步比较晚，而安评法规政策没有明确要求，自然没有人去推动这一块的进步。过去连药物毒理专业都没有，这几年高校才开始重视培养这方面的人才，大学也开始增加这方面的课程，这都是近几年的事情。

现在这一块的人才慢慢在补充，但真正有经验做药物安评的人员确实还很少。不要说国内人才，即使从大陆出去留学选择毒理作为研究方向的也很少，我是1989年第一次参加美国毒理学会年会，当时只有12个国内学生参加，现在美国我们有了华人组成的“北美中华毒理协会（AACT），已有二百多名成员了，但是这二百多人和学生物、化学、药理的人员比起来还是少得多，回国的人就更少了，一个巴掌都能数过来，我们的圈子很小，大家彼此都很了解。

问

  美国FDA要求基因治疗药物进行15年的毒性实验，您如何评价基因治疗药物的安全性？

答

  基因治疗是一个崭新的领域，目前ICH还没有指导原则发布，各国药监局也在讨论这样的产品如何进行毒理评价。毕竟是一个新事物，它不同于传统大分子和小分子药物。干预基因以后会产生怎样的毒性现在科学界都还不清楚，如何评价就更是一个难题。

问

  新出台了《中医药法（草案）》引起很多讨论，即经典中药方剂是否可以免临床研究，只要做非临床安全评价，您认为目前国内在中药毒理这方面研究是否还需要加强？

答

  中药分几种情况，一是传统的经典药方。如果处方和炮制方法和传统一样，做出来的药应该问题不大。几千年临床应用下来，已积累了很多人用经验。改变了原生产工艺，比如使用有机溶剂去提取，情况就不一样了。用水提取和有机溶剂提取提出来的成分是不一样的，你不知道新出来的成分是什么，所以改变工艺做出来的药要按照新药对待。

我本人是中国毒理学会中药与天然药物安全评价专业委员会委员，该委员会于去年成立，主任委员是药审中心药理毒理部专门负责中药审评的韩玲副部长，是她在牵头推动中药安全性评价的规范化。

近几年大家听说了很多像穿心莲注射液这类中药的毒性问题，这就是改变制药工艺引起的，水煎剂口服和用有机溶剂提取物静脉注射，其药效、药代和毒性肯定是不一样的，没有严格的安评，就会出现安全问题。

回国这些年，王英心里总是惦记着要为国家做点事。他深感国内药理毒理专业起步晚，和国外发展还有很大的差距，所以总想把国外先进的理念和方法带回来，促进国内发展与国际接轨。王英还是美中医药开发协会（SAPA）和北美中华毒理协会（AACT）的成员，经常会为国内药品监管部门举办培训讲座，还会找机会去国内大专院校科研院所和企业交流，想通过这些努力把国外的经验带回来，让中国在这一领域早日赶上国外的步伐。

责编| 毛冬蕾

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