临床前药动学在新药开发中的应用

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在创新药物研发的三个阶段,即药物发现(discovery)、临床前研究(pre-clinical study)和临床研究(clinical study)阶段,严格把握临床前药动学研究的ADME过程,对候选药物进行ADME 的综合评价,预测和完善化合物的最佳结构,已经成为新药研究中的一个非常重要的内容。可以说,临床前药动学研究贯穿于创新药物研发的各个阶段。

药物发现阶段与临床前药动学

新药开发初期,在先导化合物的筛选阶段就要考虑药动学的ADME过程。如考虑先导化合物的化学结构，利用虚拟法高通量筛选技术,判断先导化合物的理化性质、脂溶性、膜通透性等,推测该先导化合物的胃肠道吸收,然后可以通过定向结构改造来改变药物的药动学特征,使其利于胃肠道吸收,加大该先导化合物的成药性。

此外,代谢途径是否复杂也会影一个先导化合物的成药性,因为代谢途径复杂的药物将增加不同种属及不同人群间的药效与毒性的不可预测性，给进一步的研究和开发带来困难和风险。

临床前研究阶段与临床前药动学

动物体内药动学研究是临床前药动学研究的主体,也是药理和毒理研究的重要组成部分。临床前药动学研究为临床试验提供了丰富的药动学信息。在某种程度上,临床前药动学研究结果可以用来解释药理及毒理研究结果的机制,并可以作为增强疗效和减少毒性、降低副作用的参考。

在新药的药理及毒理研究阶段,药物的转运方式药物转运体的介导、代谢酶的诱导和抑制、排泄途径的影响等均左右着新药的评价,并可在此阶段根据ADME的研究结果判断是否有价值做进一步开发。

在药效学方面,临床前药动学研究可提供药物浓度与药效的关系。说明药效反应的种属差异在药动学方面的原因提供药物分布与药效的关系,解释不同给药途径与药效的关系等;在毒理学方面,临床前药动学研究可提供药物浓度与毒性反应的毒动学关系,提示可能的毒性靶器官等。

对于创新药物,特别是作为前药的创新药物,临床前要进行药物代谢研究。如果在体内产生药效和毒性的有效成分是其活性代谢产物。临床前还需要对其活性代谢产物的结构、数量、代谢途径等进一步深入研究。但是对代谢目的仅仅是消除,代谢物不具有生物活性且以代谢消除为主的药物,代谢物的定量等部分研究可在临床试验期间完成。

临床研究阶段与临床前药动学

临床前药动学研究中所获得的药动学参数(如清除率、半衰期、分布容积等)、代谢信息(如代谢途径、代谢产物、代谢酶等)可为设计和优化临床给药方案提供相关的依据。

对代谢酶的影响、DDI等研究,根据药物的具体情况,有些研究可在临床试验前完成，有些也可在临床试验期间完成,并且需要结合临床研究的一些结果进行试验设计和综合评价。

例如在人体药动学研究中如果发现有明显的种族差异,或与动物研究结果相比,有显著的种属差异,这时可能需要返回到代谢途径和代谢酶的研究,将其结果用于临床种族差异或种属差异的解释。

如果在Ⅲ、V期临床试验中发现研制药物与其他药物有DDI这时可能需要返回来考察药物对代谢酶的诱导或抑制作用、药物与血浆蛋白结合作用等。另外,通过代谢研究可提示代谢的种属差异,为合理选择安全性评价的动物提供依据。若发现在人体内产生的主要代谢产物在动物体内不存在,则需要对该代谢产物进行安全性评价。