HER2靶向药物概览

前   言   

靶向HER2的药物在二十余年的开发中表现出了优异的临床疗效，成就了肿瘤领域中一个又一个的里程碑。针对这一靶点，本文主要介绍一下HER2靶点药物的开发历史和最新临床突破药物德曲妥珠单抗。

作者 | 脆啵啵

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HER2靶点的介绍

HER受体家族有四个成员。它们是表皮生长因子(EGF)受体（EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4 [1, 2]。

跨膜受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(EGFR)家族的激活可以调节细胞增殖和存活的信号通路。HER2是该家族的非配体结合成员，通过与其他EGFR家族成员的异二聚化发挥其活性。HER2功能的激活可以促进肿瘤发生，因此科学家们纷纷开启了HER2靶向药物在HER2基因相关的癌症研究[3]。人类表皮生长因子受体 2 (HER2)的致癌潜力已经被证实，在多种癌症中高度表达。

大约在1984年左右，有科研团队发现了一种与人类表皮生长因子受体HER相类似的基因，将之命名为HER2。基因泰克公司的德国研究员乌尔里希在1986年的一次会议上，提到了这个靶点。在所有四种HER家族蛋白中，HER2具有最强的催化激酶活性，并在与其他HER 家族成员二聚化后作为HER家族中最活跃的信号复合物发挥作用。

HER2包括三个结构域：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域[4]。目前用于靶向HER2的策略包括单克隆抗体（mAbs）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗体偶联药物（ADCs）、双特异性抗体和基于细胞的治疗（T细胞和NK细胞）。

图1 HER受体的激活和下游信号通路

研究发现，HER2突变频率较高的是S310、L755、Y772_A775dup和V777等位点。膀胱癌以胞外结构域突变为主，乳腺癌和结肠癌以激酶结构域错义突变为主，肺癌以激酶结构域插入为主。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，第20号外显子插入是最常见的HER2突变（96%），其中83%的病例为A775_G776insYVMA插入。

HER2第20号外显子突变也包括点突变，如L755S和G776C（8%-10%）。最近报道了一些不太常见的影响跨膜和膜旁结构域（G660D，R678Q，E693K和Q709L）的突变。HER2突变和其他致癌驱动因子，如EGFR、KRAS、NRAS、ALK、PI3KCA和BRAF，以前已经证明是相互排斥的。[5]

图2 HER2主要突变位点

目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌等等多种癌种中都可以查探到HER2的身影者。HER2高表达在肺癌中的检出率约2.5%，乳腺癌检出率15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%[6]。可以看到，针对HER2的不断药物开发，给肿瘤的攻克带来了巨大的希望。

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HER2靶向药物的开发历史

自1998年曲妥珠单抗（赫赛汀）作为首个HER2靶向单抗上市，不仅改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局，也是推动了临床变革。但是由于一部分用药患者会产生耐药或复发，因此2007年小分子TKI药物拉帕替尼问世，被批准为批准的适应症为联合卡培他滨治疗Her2阳性的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。2013年第一个ADC恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）上市，犹如升级版的曲妥珠单抗，不仅获得了良好的治疗效果，毒性反应也较少，患者更能耐受。自此，HER2药物在单特异性抗体、小分子化药以及ADC领域占据了一席之地，靶向药物多点开花，进入了乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种领域的新局面。

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乳腺癌“神药”ADC：Enhertu（DS-8201）——德曲妥珠单抗

关于HER2靶向药物，就不得不提一下2022年ASCO会议中的重磅产品Enhertu，它是一种新一代ADC药物,通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒素至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露[7]。

图3 德曲妥珠单抗结构

德曲妥珠单抗的优势在于：

（1）安全性方面

①毒素分子少：每个Trastuzumab分子连着8个Deruxtecan，对比Trastuzumab emtansine才3.5个毒素分子。

②稳定性：由于T-DXd选用的4肽linker在外周循环系统非常稳定，几乎不会释放毒素，脱靶效应发生率低，所以进一步控制了毒性。

③易透膜：它的毒素Dxd比较容易穿透细胞膜，在细胞裂解之前，就已经开始产生“旁观者效应”(by-standard effect)。

（2）有效性方面：Trastuzumab Deruxtecan的疗效不局限于HER2阳性，HER2蛋白表达只有1分/2分但基因表达阴性的HER2低表达患者也能受益。

DESTINY-Breast04临床试验结果：

在接受随机化的557例患者中，88.7%患有HR+疾病，11.3%的患者患有HR-疾病。在HR+队列中，T-DXd组和对照组相比mPFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51；P<0.001），mOS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64；P=0.003）。在所有患者中，T-DXd组与对照组相比mPFS分别为9.9个月和5.1个月疾病进展风险下降了50%，mOS分别为23.4个月和16.8个月，死亡风险下降了36%。

DESTINY-Breast04中HER2低表达人群包括了HR阳性、HER2阴性以及三阴性，90%的受试者接受过至少两线治疗，70%的HR阳性患者还使用过CDK4/6抑制剂。可以明显看出纳入人群之广，涵盖了乳腺癌领域的后线治疗。但其结果疗效积极，可以说突破了现有HER2低表达人群的治疗手段，成为了这类人群治疗的新标准。

ENHERTU的未来的规划与布局

结  语

过去HER2阳性标准是曲妥珠单抗制定的，随着向更新的临床疗效标准迈进，生物标志物的检测标准将面临不断迭代与优化的更新，对于未来患者人群的精准化治疗，提供了进一步的临床证据。HER2阳性乳腺癌的治疗正在迅速发展，从而改善了被诊断为早期和转移性疾病的患者的预后和生活质量。然而，仍有许多未解决的问题，并且相应的临床试验还在进行中，以进一步优化患者群体的疗效，以实现最佳生活质量。

[1] Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2):127-37.

[2] Citri A, Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 Jul;7(7):505-16.

[3] Connell CM, Doherty GJ. Activating HER2 mutations as emerging targets in multiple solid cancers. ESMO Open. 2017 Nov 24;2(5):e000279.

[4] Nami B, Maadi H, Wang Z. Mechanisms Underlying the Action and Synergism of Trastuzumab and Pertuzumab in Targeting HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2018 Sep 20;10(10):342.

[5] Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, Rodon J, Saura C, Shapiro GI, Juric D, Quinn DI, Moreno V, Doger B, Mayer IA, Boni V, Calvo E, Loi S, Lockhart AC, Erinjeri JP, Scaltriti M, Ulaner GA, Patel J, Tang J, Beer H, Selcuklu SD, Hanrahan AJ, Bouvier N, Melcer M, Murali R, Schram AM, Smyth LM, Jhaveri K, Li BT, Drilon A, Harding JJ, Iyer G, Taylor BS, Berger MF, Cutler RE Jr, Xu F, Butturini A, Eli LD, Mann G, Farrell C, Lalani AS, Bryce RP, Arteaga CL, Meric-Bernstam F, Baselga J, Solit DB. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194.

[6] Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.

[7] Daiichi Sankyo官网