老年急性肾损伤的防治进展

老年急性肾损伤（AKI）的发生逐年增多, 由于老年肾脏的特殊结构、功能、合并症多等多种因素使其AKI的发生机制、临床特点、预后和防治与普通人群均有不同。

一、老年AKI的临床特点

老年肾脏的结构改变和生理性功能减退使其储备功能下降，肾脏损伤易感性增加。但随年龄增加，肌肉组织相应减少，血清肌酐未必随肾功能减退而升高，因而老年AKI应用血清肌酐诊断和分期有可能造成漏诊和误诊，而动态监测老年患者血清肌酐更重要［1］。老年人常因合并慢性基础疾病（如糖尿病、高血压、慢性心力衰减等），而经受多种检查和利尿剂、抗生素、降压药等药物治疗；手术及介入治疗机会多，心血管手术后AKI发生率尤其高［2-4］。老年AKI发生机制复杂，经常有多方面因素共同参与，因此老年AKI临床评估必须考虑肾前性、肾性和肾后性因素重叠交叉的可能性和多种复杂病因及合并症的作用。近来研究发现老年、CKD、AKI三者间并不是完全独立的实体，而是紧密相联的，形成相互促进的恶性循环［5］。

二、老年AKI的预后特点

1.死亡率高：  危重AKI的死亡率报道不一，从PICARD研究的37%到BEST肾脏研究的60.3%不等，均与多器官功能不全有关［2］。医院获得性AKI(hospital acquired-AKI, HA-AKI)较社区获得性AKI(communityacquired-AKI,CA-AKI)死亡率更高。我国2013年EACH研究回顾调查144 232例住院患者，其中65~80岁AKI患者死亡率10.3%，80岁以上则高达19.6%［6］。

2．肾脏功能恢复比例低：老年AKI患者的肾脏功能恢复比例低，进展至CKD和ESRD的危险高。老年AKI存活者33%肾功能不能完全恢复，而年轻患者仅26%不能恢复，老年是AKI独立、强有力的预后危险因素［7］。AKI患者进展至ESRD的危险高，是未发生AKI患者的13倍，若合并CKD的情况，危险则升至40倍。老年AKI出院后需要透析依赖的比例进行性升高，从30 d的1%升至2年后的7%［5］。

3．增加住院天数、住院费用：  AKI的进展显著增加住院患者费用等。Dasta报道回顾性病例对照研究516例心脏手术发生AKI的患者，死亡率和RRT需要率及住院天数、费用均随AKI病情严重度增加［RIFLE (risk, injury, failure,loss, and end-stage)标准］而相应增高，如，RIFLE中的R危险患者费用是对照组的1.6倍，死亡率是对照组的2.2倍；AKI组平均总费用是无AKI组的2倍($ 37 674 与$ 18463)［3］。

三、老年AKI防治的循证医学研究进展

老年AKI一旦发生，没有特殊的治疗措施，仍以对症、支持，积极寻找AKI发生的病因，纠正可逆转因素，减缓肾功能损伤进一步加重为主。老年患者更倾向于快速进展至低血容量状态，恰当的液体复苏更应当保证，必要时尽早应用侵入性的心血管监测。大规模多中心研究表明液体复苏矫枉过正（补充液体多于液体丢失），增加患者60 d死亡率［8］。因此需要在严密监测血流动力学情况下，谨慎应用液体和血管活性药物控制血压和心输出量，具体如下。

1. 远处缺血预处理（remote ischemic preconditioning,RIPC）：通过对远端的器官或组织应用一个或多个周期短暂的、非侵入性的、非致命的急性缺血再灌注损伤起到保护致命器官如心脏、脑、肾、肝等器官急性缺血再灌注损伤的作用，称为远端缺血预处理。这种干预性操作较简单，非侵入性，可通过放置在上臂或大腿的标准血压计袖带简单充气或放气来诱导短暂的缺血再灌注过程［9］。目前RIPC对老年AKI的防治作用仍有争议。2015年Hausenloy等［10］纳入30家心脏手术中心1 612例平均年龄76岁的行冠状动脉旁路移植术患者，发现远处缺血预处理和未处理组间，术后72 h AKI发生无差异。另一项1403例平均年龄65岁老年心脏手术发生AKI的多中心研究，亦发现远处缺血预处理组与对照组AKI发生率无差异［11］。而Zarbock等［12］报道的240例具有AKI高危险的患者（荷兰评分≥6）心脏手术时行RIPC者较对照组明显降低AKI发生和肾脏替代（RRT）治疗需要。荷兰的76例患者参加的多中心、单盲、随机对照试验，标准水化和远端缺血预处理后并没有降低造影剂相关AKI发生。也有数据显示在高危险和极高危险造影剂相关AKI的患者中（荷兰评分﹥11分），RIPC辅助治疗是有益的［13］。

2.液体管理和分类：

(1) 血管内容量状态监测:Brar等［14］首次设计了POSEIDON临床试验以期观察左室舒张末期压指导的液体管理造影剂相关AKI的发生情况。左室舒张末期压需通过心脏插管才可获得的血流动力学参数，是测量血管内容量状态的指标。本研究共纳入396例平均年龄72岁的老年患者，结果发现左室舒张末期压指导组较对照组生理盐水平均用量大（1 727 ml 与812 ml），AKI发生率低（6.7%与16.3%）。同时本试验也证实了该组患者对心脏插管具有良好的耐受性和安全性，明确了个体化治疗方案，即左室舒张末期压低于13 mmHg时,可以加快输入液体速度至5ml/（kg·h）,13~18 mmHg时输液速度应维持在3 ml/（kg·h）,而左室舒张末期压﹥18 mmHg时，应将输液速度减慢至1.5 ml/（kg·h）。

(2）液体复苏治疗的液体分类:尽管没有共识关于老年AKI应用哪种特殊的静脉液体以纠正血管内容量的丢失，目前液体复苏治疗的支柱仍是等渗的晶体液。近年报道，AKI的发生与高分子量羟乙基淀粉的应用相关［15］；生理盐水在危重患者的安全性尚不确定，原因是更多关注盐水的高氯含量引起AKI；平衡盐溶液的电解质成分更接近血浆，观察性数据显示平衡盐溶液与生理盐水相比，可能降低AKI发生和死亡危险。但2014年Young等［16］开展的4家ICU用于危重患者的随机双盲、双向交叉的SPLIT临床试验，纳入2 262例平均年龄60岁的患者，90 d AKI发生率在平衡盐溶液组与生理盐水组无区别（9.6%与9.2%），并且两组间RRT应用率（3.3%与3.4%）和住院死亡率（7.6%与8.6%）均无统计学差异，该研究表明平衡盐溶液并不优于生理盐水。亟需进一步更大样本的RCT试验以观察平衡盐溶液的有效性和对死亡率的影响。

(3）碳酸氢钠：AKI过程中常见酸中毒，碳酸氢钠纠正酸中毒是最常用药物，但近来越来越多观察试验和系统分析研究对碳酸氢钠预防AKI提出质疑。体外循环过程中碳酸氢钠碱化尿液、减少活性氧 (reactiveoxygen species, ROS)生成，理论上减少心脏手术AKI危险。1 700例平均年龄65岁以上的Meta分析发现，碳酸氢钠治疗对预防术后AKI发生未起到保护作用［17］。新近德国Wetz等［18］前瞻性观察342例平均年龄70岁的行体外循环的心脏手术患者，分碳酸氢钠组（诱导麻醉后持续静滴0.15 mmol/（kg·h）与对照组（标准治疗未接受碳酸氢钠治疗组）两组，结果提示低危险组（Thakar points﹤3)明显降低AKI的发生（26%与 46%)，但对高危险患者并无明显减低趋势。

3.药物防治:目前缺乏有效预防和治疗AKI的药物。现从循证医学研究角度简要综述下面几种药物。

（1）多巴胺能药物：非诺多泮是选择性的多巴胺能D1受体激动剂，扩张入球和出球小动脉程度相似，因此增加肾血流但不影响GFR。研究报道小剂量非诺多泮可预防心脏手术期间发生AKI。Landoni等［19］荟萃分析了16项随机试验，共1 290患者的队列，得出非诺多泮显著降低AKI的发生、需要肾脏替代以及住院死亡危险。最新的意大利一项多中心RCT研究，667例心脏手术后AKI患者，持续给予4d非诺多泮并没有减少RRT的需求（20%与18%）和30 d死亡率(23% 与26%)，反而增加了治疗期间低血压的发生(26% 与 15%)，由此看出非诺多泮在治疗AKI方面并没发挥有效作用［20］。

（2）促红细胞生成素（EPO）：重组人促红素已被广泛应用于贫血、尤其ESRD患者和血液病中。动物实验已证实EPO在缺血、毒素和脓毒症AKI的动物模型中的肾保护作用，可以减轻凋亡，刺激细胞增殖和诱发抗氧化及抗炎功能［21］。临床RCT研究对于EPO在危重或手术的高危AKI患者中的肾保护作用结论不一。Kim等［22］设计的单中心RCT试验，最终入选98例平均年龄63岁患者，随机分为麻醉诱导后静脉应用EPO组（300 IU/kg）和对照组（生理盐水），行复杂心脏瓣膜术后AKI发生率两组间无差异（32.7% 与 34.7%）。另有一系统综述包含了10项RCT研究，共纳入2 759例ICU危重或心血管手术的患者，观察EPO的肾保护作用，结果提示与对照组相比，EPO组没有降低AKI的发生，需要透析或死亡率亦无差异［23］。促红素改善AKI患者的预后仍需进一步证实。

（3）他汀类药物：他汀类药物治疗可能影响心脏手术相关AKI患者。对17 000例心脏手术病例的观察，校正分析后发现术前他汀类药物治疗使AKI相对危险降低22%［24］。另一项11 000例患者的观察研究则显示他汀类药物治疗无效［25］。上述研究均是术前应用他汀类药物观察术后AKI是否发生情况。Billings等［26］的RCT研究入选了615例平均年龄67岁的患者，围手术期应用他汀类药物与安慰剂组AKI发生亦无差异。504例平均年龄66岁急性冠脉综合征患者的RCT研究发现，接受早期大剂量他汀类药物（住院给予40 mg，随后20 mg/d）与对照组（未用他汀类药物组）相比，72 h内造影剂相关AKI的发生率显著下降（6.7% 与15.1%），造影后30d肾脏不良事件发生率也明显降低（3.6%与7.9%)［27］。

（4)N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸临床应用中具有抗炎、抗氧化和血管舒张作用。近期Santos等［28］研究了70例伴有中度CKD（3期或4期）的患者，首次发现最大剂量应用N-乙酰半胱氨酸（150 mg/kg,随后6 h给予50mg/kg）较盐水显著降低心脏搭桥术后AKI的发生（28.6%与57.1%）。同时也发现未应用N-乙酰半胱氨酸是术后AKI的独立危险因素（RR 3.58)，使体外循环的患者危险增加4.55倍。

4. 肾脏替代治疗：大多数合并AKI的危重患者最终需要RRT治疗。老年AKI对RRT具有很好的耐受性、有效性和安全性，但较易出现低血压、出血和电解质与渗透压改变引起神经系统并发症［29］。Gabriel等［30］报道高容量腹膜透析或每日血液透析治疗AKI均有效，都能达到满意的代谢控制且患者结局相似。

（1）治疗时机：目前国内外对于RRT的时机仍存在较大争议。加拿大的一项2012年5月至2013年11月共12家中心ICU的严重AKI患者行开放式RCT研究，入选101例年龄大于18岁（平均年龄63岁）、严重AKI、缺乏RRT紧急透析指征、容量超负荷的患者，显示提早启动（从入选12 h甚至更短时间启动RRT）和出现紧急透析指征后再启动RRT（平均31.6 h），结果显示两组间的90 d死亡率无差异（38%与37%），次要终点显示两组间均发生了危重患者可预料的及常见的不良反应，但组间无显著差异［31］。而Park等［32］对607例大于65岁的老年AKI进行多中心、前瞻性队列研究，提示早期启动CRRT［启动前6 h的平均尿量≥0.24ml/（kg·h)］较晚期启动CRRT组［启动前6h的平均尿量<0.24ml/（kg·h)］，显著延长患者存活天数，经过倾向评分配比后统计差异仍有统计学意义。Zarbock等［33］完成的ELAIN临床试验，入选231例平均年龄67岁的AKI患者，随访90d发现RRT早期启动(诊断AKI 2期 8 h内)较延迟启动（诊断AKI 3期12 h时内）死亡率明显降低（39.3% 与54.7%），并且90 d的肾功能恢复率明显改善(53.6% 与 38.7%)。由此可见，研究老年AKI的RRT介入时机结果不完全一致。 需要临床医生更严谨的设计、更大样本、在不同人群中进一步研究已确定最佳的治疗时机。

（2）透析剂量：老年AKI的透析剂量选择也存在挑战。RENAL试验对住ICU的AKI患者行较高剂量［40ml/（kg·h），n=743］或低剂量［25 ml/（kg·h），n=721］RRT进行比较，随访90d两组间存活率并无差异。当长期随访平均43.9个月后，两组间总体死亡率也未显示统计学差异(63% 与 62%)。 亚组分析显示随着年龄增加（以56岁以下为参考）死亡率也增加。小于56岁AKI患者3.5年随访死亡率是48%，而76岁以上老年患者则高达71%，提示增加RRT强度并没有明显改善老年AKI预后［34］。

目前尚没有大规模前瞻性研究强调老年AKI行RRT的特殊模式或强度具有优势，但也没有明确的数据支持普通人群中某种模式优于另一种模式。临床实践中，老年AKI需行RRT治疗者，必须在充分考虑患者对RRT模式的耐受能力以及患者潜在的合并症、血管内容量状态和心血管的生理改变后，慎重选择RRT的模式和强度。

总之，老年AKI是常见危重症，病因复杂，发病率及病死率高，医疗消耗大，进展至CKD甚至ESRD危险高，至今尚没有明确的循证医学证据证明有效的治疗措施。目前仍以预防为主，一旦发生AKI，应积极寻找并治疗病因，纠正可逆转因素，防止肾脏功能进一步损害，结合液体管理、药物和RRT综合治疗以改善预后。

参考文献（略）

刘洁琼,蔡广研.老年急性肾损伤的防治进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,2016，5(6)：269-272.