司美格鲁肽、替尔泊肽......降糖、减重怎么用？

司美格鲁肽注射液可以说是当下全球最炙手可热的药物，但其同样面临竞争者来势汹汹的局面。其中，替尔泊肽（Tirzepatide 注射液）居于首位。结合现有的证据，本文将就二者的作用机制、适应症、用法用量、注意事项、有效性和安全性、上市情况进行简要介绍，希望帮助临床医师更好地了解这两个药物，最终促进未来的临床合理用药。

▍ 作用机制

司美格鲁肽是一款长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，它通过激活 GLP-1 受体而刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。司美格鲁肽降低血糖的机制还包括促进饱腹感、降低摄食量以及延缓胃排空。

替尔泊肽是一种新型胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂，每周给药一次。GLP-1 和 GIP 都属于肠促胰素，是由人体胃肠道黏膜分泌的多肽，前者通过葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空从而实现降糖和控制体重的作用；

后者通过葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌改善血糖，增强白色脂肪组织的健康扩张从而改善胰岛素敏感性，通过作用于中枢降低摄食量控制体重，并且增强 GLP-1 的厌食作用，以及通过减少恶心而增加 GLP-1 的效能。（参考文献：How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1?）

▍ 适应症

司美格鲁肽和替尔泊肽的适应症均为在饮食控制和运动基础上，用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制；司美格鲁肽注射剂还用于降低伴有心血管疾病的 2 型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险和减重治疗。

关于减重的适应证，FDA 已批准了替尔泊肽进入快速通道审批程序。

在我国，司美格鲁肽的减重适应症、司美格鲁肽片和替尔泊肽均尚未获批，后文相关内容参考国外说明书。

在近期发布的超药品说明书用药目录（2023 年版）中，规格为 1.34 mg/mL，1.5 mL 和 1.34 mg/mL，3 mL 的司美格鲁肽注射液可超说明书用于治疗 BMI > 27 kg/m² 合并至少一项肥胖并发症的患者；或者 BMI > 30 kg/m² 的单纯性肥胖患者。

▍ 用法用量

（1）司美格鲁肽注射液：

腹部、大腿或上臂皮下注射。

司美格鲁肽的起始剂量为 0.25 mg 每周一次。4 周后，应增至 0.5 mg，每周一次。在以 0.5 mg 每周一次治疗至少 4 周后，剂量可增至 1 mg 每周一次，以便进一步改善血糖控制水平。本品 0.25 mg 并非维持剂量。不推荐每周剂量超过 1 mg。

在用于肥胖患者时，推荐患者从小剂量（0.25 mg，ih，qw）开始使用，逐渐增加至每周 2.4 mg。如患者不耐受，可减少至 1.7 mg/w，最长 4 周，4 周后增加至维持剂量（即 2.4 mg/w）。

（2）司美格鲁肽片：

口服。初始剂量，每次 3 mg，每天一次，持续 30 天。3 mg 剂量用于初始用量，对血糖控制无效。服用 3 mg 剂量 30 天后，剂量增加，每次 7 mg，每天一次。如果需要额外的血糖控制，服用 7 mg 剂量至少 30 天后，剂量可以增加到每次 14 mg，每天一次。不建议服用两片 7 mg 司美格鲁肽片来达到 14 mg 剂量。

（3）替尔泊肽：

腹部、大腿或上臂皮下注射。推荐起始剂量为每周 1 次皮下注射 2.5 mg，4 周后增加至每周 1 次皮下注射 5 mg，如果需要额外的血糖控制，在目前剂量的基础上至少 4 周后增加 2.5 mg 的剂量，最大剂量为每周 1 次皮下注射 15 mg，每天任何时间、随餐或不随餐给药每周 1 次。

▍ 注意事项

司美格鲁肽和替尔泊肽均不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。禁用于甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤综合征 2 型患者的个人或家族史。

▍ 有效性和安全性

SURPASS-2^[1] 研究比较了替尔泊肽 5 mg（n = 470）、10 mg（n = 469）和 15 mg（n = 470）与司美格鲁肽 1 mg（n = 469）的降糖效果。

结果显示，相较于基线 HbA1c（8.3%）水平，替尔泊肽 5 mg、10 mg 及 15 mg 使受试者 HbA1c 水平较基线的平均变化分别为 -2.01%、-2.24%、-2.30%；5 mg、10 mg、15 mg 替尔泊肽组与司美格鲁肽组的估计差值分别为 -0.15%、-0.39%、-0.45%。与司美格鲁肽 1 mg相比，替尔泊肽 5 mg、10 mg 及 15 mg 的体重下降幅度更大。

替尔泊肽组和司美格鲁肽组最常见的不良反应为胃肠道反应（恶心，17 ~ 22% 和 18%；腹泻，13 ~ 16% 和 12%；呕吐，6 ~ 10% 和 8%），且以轻中度为主。在使用替尔泊肽的患者中，低血糖（血糖水平 < 54 mg/dL）发生率分别为 0.6%（5 mg 组）、0.2%（10 mg 组）和 1.7%（15 mg 组）；使用司美格鲁肽患者的低血糖发生率为 0.4%。

一项随机、双盲、对照的 Ⅲ 期临床研究^[2]，共纳入 2539 例体质量指数（BMI）≥ 30 kg/m² 或 ≥ 27 kg/m² 且至少有一种肥胖并发症（不包括糖尿病）的成年人。所有受试者等比例随机分到替尔泊肽 5 mg、10 mg、15 mg 与安慰剂组，主要终点为体重较基线变化的百分比和体重减少 ≥ 5% 的受试者比例。

结果显示，在 72 周时平均体重变化百分比分别为：替尔泊肽 5 mg -15.0%，10 mg -19.5%，15 mg -20.9%，安慰剂 -3.1%（与安慰剂的所有比较 P<0.001）。减重 ≥ 5% 的受试者比例分别为 5 mg 85%，10 mg 89%，15 mg 91%，安慰剂为 35%（与安慰剂的所有比较 P < 0.001)，10 mg 和 15 mg 组中分别有 50% 和 57% 的受试者体重下降 ≥ 20%。

替尔泊肽最常见的不良反应为胃肠道反应，且大多数为轻中度，主要发生在剂量递增期间。

替尔泊肽的安全性与其他肠促胰素类药物相似。一项纳入 7 篇随机对照试验的 Meta 分析显示^[2]，替尔泊肽的胃肠道反应（如恶心、呕吐和腹泻）较安慰剂有显著提升，但大多数为轻度至中度。其他不良反应尤其是低血糖并未发现两组间有明显区别。但由于上市时间较短，实际安全性还有待上市后的表现。

▍ 上市情况

司美格鲁肽目前有注射和口服两种剂型在美国上市，分别为司美格鲁肽注射液 (商品名：OZEMPIC，规格：2 mg/1.5 mL、4 mg/3 mL、8 mg/3 mL、2 mg/3 mL；商品名：WEGOVY，规格：0.25 mg/0.5 mL、0.5 mg/0.5 mL、1 mg/0.5 mL、1.7 mg/0.75 mL、2.4 mg/0.75 mL）、司美格鲁肽片（商品名：Rybelsus，规格：3 mg、7 mg、14 mg）。

其中注射剂型（商品名：诺和泰，规格：2 mg/1.5 mL（1.34 mg/mL）、4 mg/3 mL（1.34 mg/mL），预填充注射笔）于 2021 年 4 月在我国批准上市，口服剂型尚未在我国获批。

替尔泊肽（Tirzepatide 注射液）于 2022 年 5 月在美国上市（商品名：MOUNJARO，规格：2.5 mg/0.5 mL、5 mg/0.5 mL、7.5 mg/0.5 mL、10 mg/0.5 mL、12.5 mg/0.5 mL、15 mg/0.5 mL）。2022 年 9 月向国家药品审评中心提交了替尔泊肽注射液上市申请。目前还未正式获批。

专家点评

2 型糖尿病（T2DM）正处于全球大流行当中，T2DM 患病率的增高与不断增加的体重密切相关。能量代谢是一个复杂的过程，涉及多个器官靶点，其中包括肠道。大量研究表明肠道分泌的肠促胰素具有能量调控的重要作用。

GLP-1 受体激动剂显现出色的降糖和减重效果，从过去最早研发的艾塞那肽到目前最热门的司美格鲁肽，该类药物更新迭代，其效果越来越强。

然而，对抗肥胖与 T2DM 的研发之路并不止步于此。尽管 GLP-1 受体激动剂能有效降低肥胖患者的体重，并且随着剂量的增加而提升减重的效果，但是随之会带来胃肠道不良反应的剂量依赖性增加。因此，科学家们将目光从原来的单受体激动转向双受体甚至三受体激动的药物研发中。

替尔泊肽是 GLP-1 和 GIP 双受体激动剂，该药把两个肠促胰素融合到一个单分子中，在体内具有同时激动 GLP-1 和 GIP 受体的作用，发挥其促胰岛素分泌、抑制食欲、改善脂肪功能等作用，最终实现强效降糖和减重。

减肥手术对肥胖和胰岛素抵抗改善的相关机制提示，对神经内分泌激素信号的重新调整而非对肠道机械性功能的调整在改善能量代谢中占主导作用。减肥手术显著改善了循环中多种激素的水平，包括 GLP-1、GIP、YY 肽、胆汁酸、胰高血糖素、胃饥饿素、成纤维细胞生长因子等。

现有证据显示，对这些激素信号的调整都能带来如同减肥手术般的相关代谢获益。因此，在未来的糖尿病肥胖代谢领域中，这些激素的双受体或三受体激动/阻抗剂会层出不穷，以实现更多的代谢获益。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 戴冬君

参考文献：

[1] Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med,2021,385(6):503-515. 

[2] Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity[J]. N Engl J Med,2022,387(3):205-216.

[3] Karagiannis T, Avgerinos I, Liakos A, et al. Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetologia,2022,65(8):1251-1261.