糖尿病并发症有哪些？把书翻烂也没想到还有这几个......

随着糖尿病管理的进步，与糖尿病有关的传统并发症的发生率呈下降趋势，而肿瘤、睡眠障碍、认知障碍等糖尿病新兴并发症的风险和负担不断增加，但易被临床医生忽略。

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肿瘤

糖尿病患者的肿瘤发生率远远高于非糖尿病人群。糖尿病患者发生肿瘤的相对危险度（RR）是非糖尿病患者的 1.11 ~ 2.51 倍，发生部位包括肝、子宫内膜、胰腺、肾脏、结直肠、乳腺、胃、卵巢、膀胱和血液淋巴系统（白血病、T 细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤）。

另外，糖尿病患者恶性肿瘤的死亡率增高，预后更差。有研究表明，糖尿病伴恶性肿瘤患者较无糖尿病者死亡危险增加 41%。

一项评估糖尿病对结肠癌切除术后长期预后影响的研究显示，在调整了年龄、性别、种族、肿瘤的 TNM 分期和肿瘤的分化程度等因素后，糖尿病组和非糖尿病组 5 年总的生存数分别为 57% 和 66%，糖尿病组的结肠癌患者生存中位时间为 6 年，无糖尿病组则为 11.3 年；另一项研究则证实，合并糖尿病的子宫内膜癌患者死亡率是糖尿病者的 2.38 倍。

高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常、持续慢性炎症状态以及低 25（OH）D3 水平等均为糖尿病合并肿瘤的主要危险因素。

（1）高血糖状态对肿瘤发生风险的影响

高血糖状态除了通过产生过度的氧化应激损伤 DNA 引起致癌作用外，还可通过直接作用（高血糖状态可诱导细胞突变、促进肿瘤细胞增殖、增强肿瘤细胞侵袭和转移能力和重建肿瘤相关信号通路等）和间接作用（高血糖状态通过诱导血液循环中的胰岛素/胰岛素样生长因子和炎性细胞因子的产生）而影响癌细胞的生长。

近来研究发现，HbA1c 可作为评估高血糖状态与肿瘤发生风险相关性的指标之一。有临床流行病学分析发现肿瘤的发生风险与 HbA1c 水平成近似线性相关，2 型糖尿病患者的 HbA1c 每增加 1% , 各种肿瘤发生风险增加 18%；在关于血糖控制与癌症风险的系统评价中发现，如 HbA1c 降低 0.3% ~ 0.8%，肿瘤的发生风险就会降低约 9% 。

（2）胰岛素抵抗与高胰岛素血症对肿瘤发生风险的影响

研究发现，慢性胰岛素素血症可增加子宫内膜癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌和肾癌等肿瘤发生风险。在肾癌危险因素的分析中发现，2 型糖尿病发生肾癌的风险高于胰岛素缺乏的 1 型糖尿病。

胰岛素通过与表达于肿瘤细胞上的胰岛素 A 型受体结合后，促进肿瘤细胞的有丝分裂，加快肿瘤细胞的增殖；高浓度的胰岛素可使循环中有生物活性 IGF-1 的水平增加，IGF-1 与肿瘤细胞上的 IGF-1 受体结合, 可促进肿瘤细胞的生长；高胰岛素血症可减少肝脏性激素结合球蛋白的合成，影响男性及女性体内游离雌激素及女性游离睾酮的水平，与乳腺癌、子宫内膜癌和其他一些肿瘤的风险增加有关。

（3）持续的慢性炎症状态对肿瘤发生风险的影响

全球约 1/4 的肿瘤与炎症相关, 相关的炎症因子白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、C 反应蛋白等均可参与肿瘤的发生过程，持续的慢性炎症状态使细胞易于向肿瘤细胞转化，增加肿瘤的发生风险。

2 型糖尿病本质上是炎症性疾病，在 2 型糖尿病患者中，慢性炎症可通过氧化应激导致氧自由基过度产生、可增加活性氧（ROS）的产生、可增加生长因子和其他促生长刺激物的数量等，进而促进细胞的恶性转化。

（4）血脂异常对肿瘤发生风险的影响

2 型糖尿病患者常合并血脂异常。研究表明，多种脂类分子直接或间接参与各类细胞信号转导、炎症和血管的调节过程，脂代谢异常不仅与心血管疾病发生密切相关，还与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等密切相关。血脂异常可为癌细胞提供更多的胆固醇，诱发癌细胞产生更多的促癌氧化胆固醇，从而增加肿瘤的发生风险。

（5）血清 25（OH）D3 水平

研究显示，血清 25（OH）D3 水平较低与 2 型糖尿病患者肿瘤发生风险增加相关，即使在调整了其他已知危险因素后，25（OH）D3 水平高的患者结直肠癌、乳腺癌、肺癌以及甲状腺癌风险也比低 25（OH）D3 的患者降低。

其机制可能是维生素 D 通过抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡。我国的一项研究表明，25（OH）D3 水平对 2 型糖尿病患者合并肿瘤风险有一定的预测价值，其敏感性为 73.2%，特异性为 54.7%。

另外，降糖药物对肿瘤发生风险的影响亦被关注。

二甲双胍被一致地报告能降低肿瘤发生风险。临床流行病学研究结果显示，二甲双胍能降低 12% ~ 18% 的肿瘤发生风险，包括子宫内膜癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌等，且二甲双胍降低肿瘤发生风险具有剂量-反应关系，即高剂量二甲双胍用药发生肿瘤的风险低于低剂量二甲双胍用药；

到目前，其他降糖药物对肿瘤发生风险的影响结论均不一致，降糖药物所致恶性肿瘤的发生风险尚不作为当前降糖治疗的主要考虑因素，需要进一步开展基于大规模人群的前瞻性、长期随访研究和降糖药物随机对照试验得以明确。

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睡眠障碍

睡眠障碍是指睡眠量不正常或睡眠过程中出现异常行为。例如入睡困难、早醒、睡眠和觉醒正常节律性交替发生紊乱等。

糖尿病与睡眠相互关联、相互影响。

首先，睡眠障碍会增加糖尿病的发病风险。一项前瞻性队列研究的 Meta 分析表明，睡眠时间过少（≤ 5 ~ 6 h）及睡眠时间过多（> 8 ~ 9 h）均会增加糖尿病发生风险，失眠、入睡困难和难以持续睡眠也会增加糖尿病发病风险。

我国的一项为期 5 年的随访研究也表明，睡眠过少（< 6 h）或较差的睡眠质量以及睡眠过多（> 8 h) 会增加糖尿病发病风险，同时睡眠过少与较差的睡眠质量对糖尿病的发生均有协调作用。

另外，对于糖尿病患者，睡眠障碍亦广泛存在。

（1）2 型糖尿病与睡眠障碍

印度一项调查显示，若以匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）≥ 5 界定，69% 的 2 型糖尿病患者存在睡眠质量问题。一项横断面研究发现自报睡眠时间 > 8.5 h/晚和 < 5.5 h/晚的患者糖化血红蛋白水平均高于睡眠时间在 6.5 ~ 7.4 h/晚的 2 型糖尿病患者。

2 型糖尿病患者发生睡眠障碍的病因机制十分复杂，包括年龄、心理因素、社会及家庭因素、不良生活方式、睡眠呼吸障碍等，以及上述因素的交互影响。

睡眠障碍的直接后果是体内应激反应增强，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、交感神经张力增加，导致糖皮质激素、儿茶酚胺等「升糖激素」分泌增多；焦虑或抑郁情绪加重；发生肥胖或体重下降；

另外，睡眠障碍还可激活核因子-kB（NF-KB），使与炎症因子相关的基因表达增强，产生低度炎症反应；以上因素诱导或加重了胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞功能减退，导致血糖控制难度增加，导致高血压、血脂异常等与糖尿病慢性血管并发症相关的危险因素发生或加重。

（2）1 型糖尿病与睡眠障碍

对成年的 T1DM 患者主观睡眠质量进行评价显示，T1DM 患者有 35% 主观睡眠质量差；HADS 抑郁评分、合并糖尿病多发性周围神经病变、习惯性打鼾和其他睡眠障碍（例如低血糖）与 T1DM 患者睡眠质量差独立相关。

另外，研究发现在 T1DM 血糖控制与睡眠参数密切相关；T1DM 的血糖变异性与睡眠潜伏期呈正相关；完全觉醒指数、微觉醒指数与 HbA1c 呈正相关；在血糖控制较好的 T1DM 患者（平均血糖低于 154 mg/dL），平均血糖值与睡眠质量呈负相关。

在成人 T1DM 患者进行高胰岛素正糖钳夹试验，部分的睡眠剥夺（仅 1 次 1 晚 4 h 的睡眠）会降低外周胰岛素敏感性达 21%。T1DM 患者血糖剧烈波动会影响患者的入睡、睡眠质量和睡眠结构。而睡眠异常会导致患者活动能力下降、摄食行为改变等，这就有可能造成 T1DM 患者血糖血脂代谢的进一步恶化。

因睡眠障碍可通过多种途径引起血糖调节机制异常，可导致糖尿病发病风险增高及患者血糖控制不良，睡眠障碍还会导致糖尿病患者并发症高发。通过积极干预睡眠，达到良好的睡眠质量从而使糖尿病发生风险下降，使糖尿病患者血糖等代谢指标得以良好控制，对糖尿病及其并发症的防治将起到积极作用。

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认知功能障碍

糖尿病除可引起大血管和微血管病变外，还显著影响患者的认知功能。常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍 (MCI) 和痴呆 (AD) 两类。

大量流行病学研究证实，２型糖尿病患者痴呆发生风险较非糖尿病患者显著升高，且女性患者痴呆风险高于男性。一项在上海市社区居民中进行的调查显 60 ~ 69 岁、70 ~ 79 岁和 80 岁以上２型糖尿病患者痴呆的患病率分别为 1.9%、5.0% 和 12.2%，其中女性和男性患病率分别为 6.4% 和 0.5%。

认知功能障碍影响糖尿病患者，包括自我血糖管理困难，频繁的严重低血糖发作，骨折、心血管事件和死亡的发生风险增加等诸多方面。

糖尿病性认知功能障碍的发生机制十分复杂。长期慢性高血糖影响神经突触形成，增强氧化应激反应，导致晚期糖基化终产物积聚，加速动脉粥样硬化斑块形成，引发神经和血管损伤；胰岛素的使用增加了严重低血糖发生风险，而严重低血糖可损伤神经元，引起认知功能减退；２型糖尿病常伴随慢性低度炎症，也与痴呆的发生相关。而认知功能障碍也使血糖的管理更加困难。

当 2 型糖尿病患者存在以下任意情况时：年龄大于 65 岁、主诉认知功能减退、存在不明原因跌倒、反复低血糖发作、自我血糖管理困难，或具有抑郁、焦虑症状等，应进行认知功能障碍筛查。

研究发现，通过饮食控制、运动、增加脑力活动、提倡地中海饮食（如橄榄油、蔬菜、水果、鱼、海鲜和豆类等）、维持良好的生物钟节律等生活方式干预，有利于降低糖尿病患者痴呆发生风险。

对于伴有认知功能障碍者的糖尿病患者，降糖治疗方案的制定应个体化。根据 ADA 糖尿病诊疗标准，对于同时患有多种慢性疾病、认知功能障碍的患者，应设定较宽松的血糖控制目标（HbA1c 低于 8.0% ~ 8.5%）。

目前降糖药物中，GLP-1RA 在认知功能障碍的治疗中具有很好的应用前景。研究发现，胰高糖素样肽-1 可通过血脑屏障，并且胰高糖素样肽-1 受体在包括海马、前额叶、下丘脑、杏仁核在内的与认知相关的中枢神经系统区域有表达，具有神经保护作用。

在一项为期 26 周的随机、双盲、安慰剂对照，平均年龄约 66 岁丹麦人群中的研究中，与安慰剂组相比，利拉鲁肽改善了 MCI 和 AD 患者的葡萄糖代谢和认知功能。另一项为期 5.4 年，参与者平均年龄大于 50 岁的随机、双盲安慰剂对照试验，证实了度拉糖肽的长期治疗可能会减少 T2DM 患者的认知障碍。

另外，二甲双胍在认知功能障碍中能发挥神经保护作用。一项针对 50 岁及以上人群的临床研究表明，与无药物治疗相比，二甲双胍显著降低了痴呆的风险。二甲双胍累积治疗第 1 阶段（< 27.0 个月）、第 2 阶段（27.0 ~ 58.1 个月）和第 3 阶段（> 58.1 个月）发生痴呆的风险比分别为 0.975、0.554 和 0.286。

也有研究报道，在长期服用二甲双胍的患者中痴呆发病率略有增加，考虑与服用二甲双胍导致的维生素 B12 缺乏有关。

目前虽然部分使用二甲双胍治疗认知功能障碍的证据存在争议且确切机制尚不完全清楚，但大部分临床试验表明，二甲双胍对 T2DM 认知功能障碍的治疗有相当大的潜力。目前研究中，磺脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4 抑制剂、SGLT-22 抑制剂对认知功能可能亦有保护作用，但临床研究证据尚不充分，还需进一步的研究来证实。

除了文中所述，感染、肝病、情感障碍、失能等亦被列入糖尿病新兴并发症，在糖尿病管理过程中，应从整体角度提高糖尿病新兴并发症的认识及管理意识。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 戴冬君

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参考文献：

[1] 2 型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识，中华内分泌代谢杂志，2022 年第 38 卷第 6 期.

[2] 糖尿病患者认知功能障碍专家共识，中华糖尿病杂志， 2021 年第 13 卷第 7 期.

[3] 2 型糖尿病对肿瘤发生风险的研究新进展，中华内分泌代谢杂志， 2015 年第 31 卷第 6 期.

[4] 睡眠障碍与糖尿病的发生与代谢异常控制，中华医学杂志，2015 年第 95 卷第 44 期.