上篇文章我们讨论了妊娠期亚临床甲减的诊断标准，以及是否推荐妊娠人群甲状腺功能筛查等问题。这篇文章我们着重讨论治疗的意义！
记者 | 简渝苏
整理 | 刘睿
来源 | 医学界内分泌频道
通过既往前瞻观察性研究，目前人们能够得到比较明确的结论是，妊娠期亚临床甲减对后代智力、运动能力、孤独症、自闭症以及其他精神疾病会产生负面的影响。但是，对于亚临床甲减的妊娠妇女，给予药物治疗干预后能否改善对后代的影响？ 单教授坦言，从目前来看，这方面研究最具有代表性的，也是仅有的两个大型的国际多中心临床研究都存在一些争议。
一
CATS研究
2012年，在英国和意大利两个国家三个地区开展的CATS研究结果公布。CATS研究入选的对象为妊娠周数小于16周的妇女，筛查了2万多例妇女。筛查出亚临床甲减之后，一组给予干预治疗，LT4的剂量是150ug，另外一组仅给予受试者采集血液标本，但不进行测定，分娩后再测定甲状腺功能，对比两组的后代在3岁~3.5岁之间的智力变化。
研究发现，后代整体的IQ评分两组之间是没有差异的。也就是说，对妊娠16周之内的妇女进行甲状腺功能的筛查后，存在亚临床甲减的妇女进行治疗干预并不能改善子代智力状况。
单教授在采访中分析，这个研究存在一定的问题：第一，它干预的平均孕周为12周±3天，这已经超过了妊娠早期的范畴；第二，它给予的LT4的剂量是很高的，LT4会通过胎盘屏障影响胎儿的下丘脑和垂体，造成胎儿或新生儿的中枢性甲减；第三，它入组的亚临床甲减患者的病情都比较轻，以TSH＞2.5mIU/l为截断值进行入组，所以得到了阴性结果。
二
今年NIH研究
另外一个大型研究是今年3月份发表在NEJM的研究，是NIH资助的美国研究。该研究对孕8~20周的妇女进行筛选，分成两组。一组是亚临床甲减，TSH＞4.0mIU/L，另一组是低T4血症。两组的干预措施均为LT4干预和安慰剂对照。然后看子代在5岁的智力。这个设计非常严谨：第一，TSH水平比CATS研究高，是妊娠特异性的参考范围；第二，在整个妊娠过程中监测的非常频繁，一个月就监测一次；第三， LT4干预的起始剂量是分层的。
但它存在的一个问题是LT4的干预时间是在16周~17周之间，比CATS研究更晚。
为什么干预时间晚了就不行呢?主要的原因是甲状腺激素会影响到胎儿的脑发育。
胎儿的脑发育分成几个阶段，主要是在妊娠早期12周之前。胎儿的脑发育主要是神经元的形成和迁移，还有海马细胞的形成和迁移。这是最关键的时期，我们叫做胎儿脑发育的窗口期。因为胎儿的甲状腺是在12周之后才开始发育建立，所以这一时期影响胎儿发育的甲状腺激素完全来自于母体。
12周之后胎儿甲状腺开始合成和分泌甲状腺激素，但合成的甲状腺激素含量不足以满足胎儿自身的需求。所以，在妊娠12-20周之间影响胎儿脑发育的甲状腺激素主要来自于母体。
因此，在妊娠20周之前，母体的甲状腺激素水平对胎儿的脑发育至关重要，尤其是在妊娠12周之前。但是我们看这两个研究，都是在孕12周之后进行干预。
单教授总结说，“我们目前缺乏一些妊娠12周之前进行干预的证据，比如妊娠8周给予干预是否能够改善后代的智力。”
另外，CATS研究和NIH研究还存在的一个问题是采用安慰剂和LT4进行对比，都是在亚临床甲减的女性中进行的，它们没有和正常妊娠女性进行对照。只有通过三组之间的对照才能得出更加可信的结论。
单教授团队在这个方面进行了一个小规模的干预性研究，发现在妊娠8周之前给予LT4的干预是可以改善胎儿智力的，并且干预的标准是妊娠期特异性的参考范围上限，在妊娠早期是3.93mIU/l，非常接近于4mIU/l。只有对这类人群在妊娠早期给予干预后才能改善后代的智力。
三
做临床研究，真的太不容易
采访末尾，单忠艳教授向记者“吐槽”了关于自己做妊娠期甲状腺疾病相关临床研究遇到的困难。
2014年，单教授团队承担了一个“十二·五”课题支撑项目，主要研究妊娠早期的妇女亚临床甲减给予LT4干预后对后代智力的影响。
目前，该研究已经完成了7000多例妊娠8周之前妇女的招募并进行了干预，现在正在做有关后代智力的评估。对于拟妊娠妇女，也已经完成7000例的招募，现在正在做拟妊娠的妇女的干预后子代的智力观察，需要漫长时间的等待。
单教授坦言，在这过程中，研究进展并不是很顺利，主要有以下几方面原因：
第一，遵从试验治疗的依从性较差。我国从2005年开始做妊娠妇女的疾病对后代智力发育及并发症影响的研究，做了很多的宣传。特别是2012年我们又出版了有关妊娠期及产后甲状腺疾病的指南，在全国妇产科学界、内分泌学界及妇幼保健系统产生了很大的影响。现在随着科技的发展和网络的便捷，越来越多的人通过上网后就可以知道TSH大于2.5mIU/L对妊娠的影响，自己很积极地开始干预。
单教授有点无奈地说：“10年前，我们做妊娠妇女的干预研究，给妊娠妇女做了很多的思想工作，动员她们用LT4干预，因为中国人的传统观念是妊娠期不要吃药，所以过去干预的少，对照的多。但是现在就不同了，现在我们给研究对象不进行干预会比较困难，她们会自己进行干预，这样的话依从性就会比较差。”
第二，随访时间太长。研究的计划是，从妊娠早期开始干预，整个孕期进行全程监测，再观察后代从1岁到3岁的智力发育，这个实验的周期太长。
第三，拟妊娠患者组的观察时间更长，干预人群有限。虽然研究招募了近8000例拟妊娠妇女，但其实她们真正受孕的比例还是很少的，占20%左右。研究团队要对这20%的人群进行干预后进行多年的随访、观察，实际能够满足入组条件的整体病例非常少。
因此，单教授认为，要做好临床研究，还需要以下“天时地利人和”的三大因素：“第一，我们得到政府比如卫计委或科技部的重视，像NIH一样有滚动性的支持。我也希望从国家层面能够有更多的资金投入到妊娠期甲状腺疾病的项目中。只有足够的经费支持，我们才能得到成果。第二，我们要有多学科的合作，这个合作不仅仅是内分泌科和妇产科，还应有妇幼保健系统进行合作。第三，我们希望通过科普来提高民众对这方面正确的认识。所以，媒体的正确引导和支持是很重要的。
任何一个环节出问题的话，都会影响整个项目的进行，最终也只是做一个小样本的研究，就不能像英国和美国那样得出很有说服力的结论。”
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