疾病概述
Gitelman综合征（GS）是一种以低钾代谢性碱中毒伴低镁血症为特点的罕见的肾小管疾病，由编码噻嗪类敏感的钠氯协同转运蛋白（NCC）的基因失活突变导致，患病率约为1-10/40,000。在遗传性肾小管疾病中最为常见。一般在青少年或成年时发病，血尿生化异常可早于临床症状出现。多数患者临床表现为乏力、疲劳、口渴、多尿等非特异性症状，治疗后预后良好。
发病机制
GS是常染色体隐性遗传病，临床主要表现低血钾，低血镁，低氯性代谢性碱中毒，低钙尿，血压正常。其发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变。1996年，首次克隆出编码人NCCT的SLC12A3的cDNA，并将其定位于人类染色体16q13。
NCCT是1021个氨基酸构成的蛋白质，据推测有12个跨膜结构域，胞内有亲水的氨基端和羧基端，是噻嗪类利尿剂的作用位点。人NCCT主要表达在远曲小管(DCT)（图1），从肾小球滤过的钠离子和氯离子有5%～10%在此重吸收。SLC12A3基因突变导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和功能障碍，后者引起的远曲小管钠氯重吸收障碍导致低血容量，肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAS)激活，低血钾，代谢性碱中毒。
SLC12A3基因突变可能通过以下五种机制影响NCCT的活性:
(1)蛋白合成受损;
(2)蛋白加工受损;
(3)功能性蛋白不能插入浆膜;
(4)蛋白功能或内在活性障碍;
(5)蛋白降解加速。
NCCT功能的研究主要是在爪蟾卵母细胞上进行的。目前已经证实两类突变:Ⅰ类突变能导致NCCT糖基化障碍，通过蛋白分泌途径的质量控制系统使其滞留在内质网和(或)前高尔基体，不能转运至浆膜;Ⅱ类突变合成的蛋白糖基化正常但是在传送到浆膜途中部分受损，即部分表达于浆膜，部分滞留在细胞内。大部分患者是在二个等位基因上有二个不同突变的复合杂合子。日本的一项研究表明:日本人群中的GS杂合突变携带并不影响血压水平，但带有纯合突变或复合杂合突变患者的血压则可能更低，日本的低血压患者中约有2%是由GS引起的。
图1 远曲小管的主要离子通道及钠氯共同转运体 (NCCT)的位置
GS的发生理论上与性别无关。然而，最近，有文献报道称欧洲男性患者病情比女性患者更加严重，主要表现为发病年龄早，青少年时的生长延迟，生长速度减慢等。部分女性患者月经期间症状加重，其相关机制尚不清楚，提示雌激素可能在GS的发病机制中起重要作用。
临床表现
多数GS患者于青少年或成年发病，但一些临床症状也可在儿童期甚至新生儿期出现，约1/3的患者可有明确的家族史。GS常见的临床症状多为非特异性，常与电解质紊乱及RAAS激活等有关，包括以下表现：
◆ 全身症状: 肢体乏力、疲劳、运动耐量下降、口渴、多饮、嗜盐；
◆ 心血管系统：血压正常或偏低、心悸、QT间期延长、室性心律失常；
◆ 消化系统: 发作性腹痛、便秘、呕吐；
◆ 泌尿系统: 多尿、夜尿、遗尿、蛋白尿、低钾性肾病；
◆ 神经-肌肉系统:头晕、眩晕、共济失调、假性脑瘤、肢体麻木、感觉异常、肌肉痉挛、抽搐、横纹肌溶解；
◆ 骨关节系统: 关节痛、软骨钙质沉着症；
◆ 生长发育: 发育停滞、生长迟缓、青春期延迟。
需要指出，多数GS患者尿蛋白定量正常或轻度升高，一般为中小分子蛋白，可能与长期低钾所致的肾小管损伤有关，大多数患者肾功能正常，因此无需肾穿刺活检。但患者如果出现大量蛋白尿、原因不明的肾功能受损等，需行肾穿刺活检明确是否合并肾小球病变或其他肾脏疾病。
实验室检查
生化及影像学检查
由于GS患者症状缺乏特异性，临床诊断更多依赖于实验室检查，典型患者临床表现为'五低一高'和代谢性碱中毒，即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压和RAAS活性增高。特别是低血镁和低尿钙对诊断GS有重要价值。支持GS诊断的实验室检查结果主要包括：
◆ 低钾血症及肾性失钾：血清钾<3.5 mmol/L(严重者<2.0 mmol/L，排除使用降钾类药物)，常持续存在或反复出现，伴肾性失钾(尿钾/尿肌酐>2.0 mmol/mmol或血钾低于3.5 mmol/L时24 h尿钾>25 mmol)；
◆ 代谢性碱中毒；
◆ 低镁血症及肾脏排泄镁增多：血镁<0.7mmol/L，镁排泄分数(FEMg)>4%{FEMg＝[尿镁(mmol/L)×血肌酐(mmol/L)]/[血镁(mmol/L)×尿肌酐(mmol/L)]}；
◆ 低尿钙：成人随机尿中尿钙/尿肌酐<0.2mmol/mmol；
◆ RAAS系统激活（血浆肾素、血管紧张素及醛固酮水平增高或活性增强）；
◆ 氯离子排泄分数（FECI）>0.5%{FECI=[尿素(mmol/L)×血肌酐(mmol/L)]/[血氯(mmol/L)×尿肌酐(mmol/L)]};
◆ 肾脏超声检查正常(一般无钙质沉着或发育异常)。
上述检查中，血液和尿液标本需同步留取，建议留取2～3次。如果患者正在补钾补镁治疗且血电解质水平正常或接近正常，则可停用相关药物48h后进行检测，以免干扰检查结果。
当患者存在肾脏畸形或发育异常性疾病、出生前羊水过多、发病早于3岁、长期应用利尿剂或缓泻剂、长期高血压病史及无低钾血症或细胞外液体增加等临床表现时，则不支持GS的诊断。
氯离子清除试验(氢氯噻嗪试验)
由于GS患者的病变部位在远曲小管(氢氯噻嗪作用部位)，故氯离子清除试验中，速尿能使GS患者的氯离子排泄明显增加，而氢氯噻嗪则对患者的氯离子清除影响不大，从而可以鉴别GS与Bartter综合征(病变部位在髓襻升支粗段，为速尿作用部位)。但氯离子清除试验过程较为复杂，且存在加重低血钾的风险。随着基因检测技术的不断成熟，已不推荐该试验作为常规检查。
疾病诊断
所有患者均应行家系调查，并推荐在有条件的机构行基因检测以获得确诊。目前世界范围内已有超过400个不同的SLC12A3基因致病突变被报道，不同地区的常见突变位点有所不同，如欧洲人中IVS9＋1G>T剪切突变多见，而我国患者中以T60M和D486N位点突变较为多见。
典型GS患者可通过临床表现和实验室检查获得临床诊断，而最终确诊则有赖于基因检测。其详细的诊断标准可参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐的建议。
鉴别诊断
临床上, 大部分患者以肌无力等非特异症状就诊, 而最早最易发现的生化异常为低血钾,其诊断思路见图2。GS首先应与其它能引起低钾血症的疾病相鉴别,其中最易误诊为BS和不完全性肾小管酸中毒。
图2 低血钾诊断思路
Bartter综合征(BS)
GS与经典型BS在临床表现上存在交叉，两者均有低血钾、肾性失钾、低氯性代谢性碱中毒、RAAS激活但血压不高。GS是编码远曲小管表达的NCCT的基因突变,BS是由于编码髓襻升支粗段的离子转运体(包括NKCC2, ROMK, CLCNKB)的基因突变。鉴别要点主要是发病年龄、是否存在低尿钙、低血镁及是否合并生长发育迟缓，基因检测可以明确。通常,GS比BS病情轻,发病年龄晚,GS表现为低尿钙,低镁血症,前列腺素增加不明显,而BS典型表现为高尿钙或正常尿钙,血镁正常,前列腺素分泌增加。而在很多不典型的GS，低镁血症和低钙尿的程度不同给诊断造成了困难。有些患者血镁正常,随着病情发展血镁水平逐渐下降。因此,二者的鉴别诊断需要结合氯离子清除试验和基因突变检测。
GS与经典型BS的鉴别诊断要点
完全性肾小管酸中毒
完全性肾小管酸中毒表现为血pH值低于正常,碱性尿;而不完全性肾小管酸中毒血pH值可以正常,因此GS常常被误诊为不完全性肾小管酸中毒,二者之间的鉴别主要在于血氯水平和RAS水平,前者是低血氯,RAS激活,后者是高血氯,RAS一般正常。另外,长期使用噻嗪类利尿剂,顺铂或干燥综合征引起的小管功能异常表现也可以和GS相似。
其他可能引起低钾血症的疾病
应在仔细询问病史的基础上通过实验室检查进行排除。如摄入不足、胃肠道丢失或钾离子异常分布的患者多数存在胃肠道疾病病史或周期性麻痹，尿钾检查提示无肾性失钾；慢性呕吐或腹泻的患者可存在低血钾及尿钾排泄增多，但其尿氯排泄不增高(<25 mmol/L)，无肾性失氯；使用利尿剂的患者可存在低钾、肾性失钾和失氯，需仔细询问用药史，必要时可通过质谱分析等方法检测尿中利尿剂成分进行鉴别；如低钾患者合并高血压，还需通过对RAAS、皮质醇等的检测结合影像学检查排除肾素瘤、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、Liddle综合征、Cushing综合征。此外，一些自身免疫病如干燥综合征、虹膜炎及某些药物如顺铂引起的肾小管损伤也可出现类似GS的表现，需要通过病史、临床表现、自身抗体检查、血气分析等检查加以鉴别(见下表)。
案例分析
患者1，女，27岁，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：遗传性肾病。
检测结果如下：
高度可疑变异
解释如下：
1.在受检者SLC12A3基因发现c.1456G>A（编码区第1456号核苷酸由G变为A）、c.1316G>T（编码区第1316号核苷酸由G变为T）的复合杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第486号氨基酸由Asp变Asn（p.Asp486Asn）、第439号氨基酸由Gly变为Val（p.Gly439Val），均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证情况请参见上表。上述变异的致病性均已经有文献报道，均与Gitelman 综合征（Gitelman syndrome）相关，参考文献分别为：Gitelman's variant of Bartter's syndrome, inheritedhypokalaemi alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Clcotransporter.PubMed：8528245；Novel SLC12A3 mutations in Chinese patients with Gitelman's syndrome.PubMed：18287808（参考数据库：HGMD Pro 及 PubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。SLC12A3基因是Gitelman综合征（Gitelman syndrome）的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）。对于该类遗传方式，复合杂合变异可能导致发病。在受检者SLC12A3基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式，以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析判断。
2.在受检者CLCNKA基因发现c.1196T>A（编码区第1196号核苷酸由T变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第399号氨基酸由Phe变为Tyr（p.Phe399Tyr），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父该位点未见异常，其母及其弟弟该位点为杂合子。该变异的致病性尚未见文献报道（所参考数据库：HGMD Pro 及 PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。CLCNKA基因既往报道与Bartter 综合征（Bartter syndrome）相关，遗传方式尚未明确（PubMed:15044642）。建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
3.在受检者CLCNKB基因发现c.1244T>A（编码区第1244号核苷酸由T变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第415号氨基酸由Leu变为Gln（p.Leu415Gln），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父及其弟弟该位点为杂合子，其母该位点未见异常。该变异的致病性尚未见文献报道（所参考数据库：HGMD Pro 及 PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。CLCNKB基因是Bartter综合征3型（Bartter syndrome，type3）的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）。对于该类遗传方式，单一杂合变异不会导致发病。由于该检测结果不能排除上述基因存在大片段变异的可能性，如果受检者临床表现符合上述疾病特征，应考虑除所发现杂合变异外另存在CLCNKB基因大片段变异，与所发现杂合变异共同作用从而导致发病的可能性，可进一步针对CLCNKB基因进行大片段变异（MLPA）检测。建议根据临床表现进一步判断该变异是否具有临床意义。
一代测序验证结果
患者2，女，31岁，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：遗传性肾病+MLPA026：Gitelman综合征（SLC12A3）
经MLPA检测，受检者及其父亲SLC12A3基20-24号外显子杂合缺失变异；
未发现受检者其母亲和女儿SLC12A3基因存在大片段变异
解释如下：
在受检者SLC12A3基因发现c.486_490delinsA（编码区第486_490号核苷酸缺失后插入A）的杂合核苷酸变异，该变异导致从第163号氨基酸Thr开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第7个氨基酸终止（p.Thr163ProfsTer7），为移码变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证结果请参见上表。该变异的致病性已经有文献报道，与Gitelman综合征（Gitelman syndrome）相关，参考文献：Identification of five novel variants in thethiazide-sensitive NaCl co-transporter gene in Chinese patients with Gitelmansyndrome. PubMed：19207868（所参考数据库：HGMD Pro 及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。SLC12A3基因是Gitelman综合征（Gitelman syndrome）的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）。根据MLPA结果，同时结合该点变异情况，以上变异有可能是致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
ACMG 证据：PM2,PP3,
检测结果：在受检者INF2基因发现c.3662G>C（编码区第3662号核苷酸由G变为C）的杂合核苷酸变异，该变异导致第1221号氨基酸由Arg变为Pro（p.Arg1221Pro），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证结果请参见上表。该变异的致病性尚未见文献报道（所参考数据库：HGMD Pro 及 PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。INF2基因是中间型腓骨肌萎缩症 E型（Charcot-Marie-Tooth disease，dominant intermediate E）的致病基因，为常染色体显性遗传方式（AD）；也是局灶节段性肾小球硬化症5型（Glomerulosclerosis，focal segmental，5）的致病基因，遗传方式尚未明确。建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
疾病临床症状：INF2腓骨肌萎缩症，中间显性遗传，E型[常染色体显性、感音神经性耳聋（部分患者）、局灶节段性肾小球硬化症;蛋白尿;终末期肾病（部分患者）、鹰爪手、弓形足;锤状趾、远端、上肢和下肢肌萎缩、周围神经病变导致的四肢远端肌无力（下肢受累，有时为上肢）;周围神经病变导致的四肢远端肌肉萎缩;跨阈步态;足下垂;反射减弱;反射消失;远端感觉障碍;腓肠神经活检显示轴突损失;洋葱鳞茎形成;运动神经传导速度（23-45米/秒）低至正常（“中间”CMT）、蛋白尿发病年龄的中位数为18岁（10-21岁）;神经症状发作年龄的中位数为13岁（5-28岁）;神经和肾症状的进行性疾病、由逆霍明2( INF2 )基因突变引起]；
局灶节段性肾小球硬化症，5型[-]；
ACMG证据： PS1,PM1,BP4,
PS1,PM1,BP4,
检测结果：在受检者KL基因发现：c.1054T>G（编码区第1054号核苷酸由T变为 G）、c.1109G>C（编码区第1109号核苷酸由G变为C）的杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第352号氨基酸由Phe变为Val（p.Phe352Val）、第370号氨基酸由Cys变为Ser（p.Cys370Ser），均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证结果请参见上表。上述变异的致病性均已经有文献报道，均与年龄相关的表型（Age-related phenotypes）相关，参考文献为：Association of human agingwith a functional variant of klotho. PubMed：11792841（所参考数据库：HGMD ProPubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。KL基因是家族性高磷酸盐肿瘤样钙质沉着症3型 (Tumoral calcinosis， hyperphosphatemic， familial，3)的致病基因，遗传方式尚未明确。建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
疾病临床症状：KL :肿瘤样钙质沉着症，高磷酸盐[-]；
治疗
钠盐摄入
鼓励患者根据个人饮食习惯多进食含氯化钠的食物。
钾和镁的补充
口服或静脉补钾和/或补镁是GS患者最主要的治疗，需要个体化及终身补充，遵循“食补+药补”的原则。如患者存在低血镁，应首先补镁以助维持正常血钾水平，同时避免抽搐等并发症。建议将GS患者的血钾和血镁水平分别至少维持在3.0mmol/L及0.6mmol/L以上。
鼓励患者进食富含钾离子的食物，药物补钾可选用氯化钾，避免空腹口服以减少对胃肠道刺激，可逐渐增加剂量直至达到合适的维持量。当患者不能进食或存在严重低钾导致心律失常、横纹肌溶解、四肢麻痹或呼吸困难时则需要静脉补钾。鼓励低镁患者进食富含镁的食物如坚果、黑巧克力等。药物补镁首选口服，需注意不同制剂的生物利用度。成人起始剂量推荐为300mg/d(以镁元素计)，分次餐中口服，并随血镁浓度及胃肠道耐受情况调整。当患者存在严重并发症或不能耐受口服补镁时，需静脉补镁治疗(可选用硫酸镁或氯化镁)。
其他药物
当患者持续存在低钾血症伴有相关症状，补钾治疗效果不好或不能耐受副作用时，可考虑使用潴钾类利尿剂、肾素-血管紧张素阻断剂或非留体消炎药（NSAID)，甚至上述药物联合应用。
潴钾类利尿剂（醛固酮拮抗剂）
螺内酯可拮抗醛固酮活性，减少尿钾排泄从而升高血钾，但具有抗雄激素的副反应，如男性乳腺发育、多毛症及月经紊乱等，在青少年及年轻人中应用需谨慎。选择性醛固酮拮抗剂依普利酮副反应相对较少。此外，醛固酮拮抗剂有促进肾脏排钠和利尿作用，需注意补充钠盐并警惕低血压的发生。
肾素-血管紧张素拮抗剂（ACEI/ARB)
可抑制RAAS活性，优先选择ACEI类药物，建议从小剂量递增，需注意低血容量副作用，特别是在急性失钠（如呕吐、腹泻）的情况下不宜应用。
前列腺素合成酶抑制剂
在GS患者中较少应用，因多数GS患者血中前列腺素E2 (PGE2)水平正常。有报道，选择性COX2抑制剂可治疗顽固性低钾血症，但应用此类药物需注意其长期心血管副作用。
软骨钙质沉着症的治疗
此症较少见，平时需注意补镁预防。口服NSAID类药物或低剂量的秋水仙碱对急性软骨钙质沉着症有效，但需注意NSAID对肾脏的副作用及秋水仙碱可能加重腹泻的情况。
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