死亡起源 The Origin of Death
CCH：Frank Zou
（十三）细胞的主动自杀（凋亡）
这篇文章我一直希望用一种科普的手法来写，只是生命中的许多机制实在太复杂，很难用简单的文字来描述。我知道，如果各位看官有耐心看到这里，就会发现，这篇文章的某些部分已经开始变得有些象教科书一般的枯燥了，呵呵。不过，这篇文章中最枯燥的部分已经快过去了，下面稍微复杂一些的，是细胞的自杀（凋亡），不过，如果看过前面部分关于“受体”和“激素”的介绍以后，其实也不难理解。细胞作为我们生命中的基本单位，它们的主动自杀行为，也是本文不可绕过的部分。
3.2.6 细胞的主动自杀 ——凋亡（apoptosis)
细胞作为我们生命的一个基本单位，其实有点像一个计算机程序设计中被封装的“对象”（Object)。我们本就是从单细胞生物演化过来的，所以，这个基本单元在亿万年的演化过程中，早已演化出了它自己的一套非常独立而且被封装的机制。和计算机程序中被封装的各种“对象”或者"函数”一样，它也拥有“应用程序接口”，可以接受各种“输入参数”和“输入信号”，并对这些信号做出各种反应。它自身内部也有自己的一套独立的控制程序，有自己独立的生命控制循环。细胞各种复杂行为当中，和我们相关的话题是：它在 “永生”的同时，也是在不断的“自杀”（凋亡）的。而且，相比起细胞坏死，细胞的凋亡，是更常见的细胞死亡形式。
细胞也是会死亡的。细胞的死亡分为两种：1.细胞坏死（Necrosis）；2.凋亡（apoptosis）。
细胞坏死（Necrosis）指的是细胞或活体组织因为非正常原因造成的永久性死亡。这通常是指因外在因素造成非正常、病理性的细胞死亡，它会造成疾病，甚至个体死亡。
相对于细胞坏死，我们体内更常见的细胞死亡方式是“细胞的凋亡”（apoptosis），这是一种细胞主动的程序化自杀行为（programmed cell death）。而且，和细胞坏死不同的是，细胞的凋亡，不会引发机体的“炎症反应”。（注：“炎症反应“（Inflammation）是指我们的免疫系统中的“先天免疫系统”为移除有害刺激或病源体及促进修复的保护措施，并非如“后天免疫系统”般，是针对特定病源体。关于“炎症反应”，我们在讨论癌症的时候，还会提到。）
细胞的凋亡分为“内源性凋亡”和“外源性凋亡”。简单的说起来，细胞就像是一个计算机程序中被封装的“对象”，当它接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。同时，作为一个封装对象，它内部也有一套自杀程序。当它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。它最后会分裂成许多个被细胞膜包裹的“凋亡小体”（apoptotic bodies），然后被巨噬细胞吞噬。由于整个过程中，细胞器（organelle）等细胞内容物并没有泄漏溢出，所以细胞的凋亡不会引发炎症反应。（注：细胞遭到破坏后，内容物溢出会刺激免疫系统中的“先天免疫系统”，产生红肿等炎症反应）
关于细胞凋亡，稍微详细一些的过程是这样的：
1. 外源途径：我们前面已经讨论过了，细胞表面是有许多“受体”（Receptor) 的，这些受体的作用，就是用来和“配体”（ligand）结合，接受外部给它的信号的。这个配体可以是可以是任何的小分子或离子甚至是蛋白质。这和计算机程序中，各种“封装对象”的参数及其输入方式是一模一样的。细胞的众多受体中，有些受体是所谓的“死亡受体”（death receptors），它们用来接收的，便是“死亡信号”。如下图所示，细胞表面上的FAS，TNF-R1，TRAIL-R1等等，都是“死亡受体”或者 “肿瘤坏死因子受体”，它们与配体结合，可以对细胞产生死亡激励信号，激活细胞内部的“凋亡蛋白酶”（Caspase）等等，再通过一系列的级联反应，最后导致细胞的凋亡。
2. 内源途径（也叫线粒体途径）：细胞作为一个独立的封装对象，除了接受外部信号外，它也可以感知自己本身出现的问题。比如当它的DNA受到损伤时，这套自杀机制也可能会被激发。它通过一系列程序，改变线粒体内外膜的通透性，使得线粒体内部的一些内容物（如细胞色素C等等）释放到细胞质中，然后这些物质也会激活“凋亡蛋白酶”，再通过一系列的级联反应，最后导致细胞的凋亡。大体就是这么个过程。
图55. 细胞主动自杀（凋亡）的两种信号通道。（1）外源途径，图中可以看见细胞膜上面的诸如FAS，TNF-R1，TRAIL-R1等等受体，这些受体是所谓的“死亡受体”或者“肿瘤坏死因子受体”，当它们接受到“死亡信号”，也就是那些小分子的“配体”（图中的FAS L, TNF, TRAIL等等）信号，会激活凋亡蛋白，导致细胞的凋亡。（2）内源途径，通常由线粒体触发，也会激活凋亡蛋白，导致细胞凋亡。
图56. 组织中细胞凋亡过程示意。其实细胞的凋亡，未必是因为不健康，有些时候，仅仅是结构或者功能的需要，我们的机体也会诱导我们组织的某些细胞凋亡，特别在胚胎发育过程中，这种被诱导的细胞凋亡非常普遍。比如：胚胎发育中，眼睛的玻璃体和晶状体的细胞凋亡，是实现眼睛对光线的通透的重要的一步。 图片来自维基百科
花上这么一小段篇幅介绍细胞的凋亡，主要是为了方便后面的讨论。总之，我们知道了，我们的细胞是浸泡在一个信号的海洋里面的，诸多信号中，有一类信号是“死亡信号”，我们的细胞可以接收“死亡信号”，并在“死亡信号”的通知下，主动自杀死亡。有这么个概念就足够了。
同时，相信大家都应该知道，我们体内的细胞是一直在死亡，一直在更新的，只是，我们体内的细胞的死亡，主要是因为细胞的主动自杀，而不仅仅是所谓的细胞的“老死”。
关于细胞的凋亡机制实际上非常复杂，同样也存在着许多未了机制，不过，我们暂时把细胞当作一个可以接受信号和参数的，和计算机程序设计中类似的，被封装的“对象”来看，也就够了………
（十四）衰老溯源和衰老故障
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说个题外话，本文一直在讨论生物的演化，不过，当我们对生物乃至细胞的了解变得越发深入后，我们是否会开始怀疑，如此复杂的机制，真的是演化出来的吗？ 呵呵。
比如，我们已经知道了，细胞是一个如我们的软件工程中经常见到的，具有“应用程序接口”，可以输入各种参数，并且有自己独立行为的“封装对象”，而钻到细胞里面，就会发现 ，里面也是完全程序化的。比如，我们的DNA的代码，是三进制的（为什么是三进制应该也很有趣，相信三进制应该是一个平衡了代码量和稳定性的一个最优选择.........。注：“三进制”的说法应该不准确，准确一些的说法，应该是“简并过的3位4进制代码”........。再注：另外，进一步的讨论，发现，冗余密码似乎也有用，它可能和蛋白质的合成速度相关。那么，“简并过的3位4进制代码”也不准确了，呵呵。谢谢楼下Diamond兄的问题，具体讨论见楼下）； 我们的DNA、RNA，蛋白质的开始复制和终止，都有如程序代码的Begin、End语句般的起始点和结束语句，甚至还要更复杂。 并且，计算机编程中使用的“多态”的概念，在我们的细胞中早已熟练运用了亿万年。然后呢，我们的整个生命，则是由细胞开始，由一个个基本模块分层（Layer)搭建的，这和计算机技术中的分层结构模型（Layer）是何其相似；它还拥有各种反馈机制，拥有非常复杂的通讯机制，所有的细胞，都浸泡在一个信息的海洋当中............
总之，太神奇了。
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4. 衰老溯源
当我们开始了解生殖、压力、遗传及表观遗传这三大因素与生物衰老与死亡之间的关系的时候，我们就可以进行更加深入的讨论了。我们在前面已经追溯到了多细胞动物死亡的起源了，那是因为我们本是“花”，而花是会凋谢的。现在我们试着去追溯衰老的起源。和死亡的起源不一样，衰老在演化过程中的起源似乎要更加模糊许多，我相信它的起源也是逐渐演化出来的。
4.1 蹊跷的衰老
当我们握着一个两三岁小孩的鲜嫩的小手，感受到一个新鲜生命的活力的时候，我们其实很少人会想到，他身上的每一个细胞，都是以“永生”的方式，经过亿万次分裂，穿越亿万年的时光，从而展现在我们面前的。当我们观察一个新鲜生命，由受精卵开始，由干细胞进行各种组织分化，逐步构建出一个高度组织，复杂到无与伦比的全新身体的时候，我们是否怀疑过，为什么这样一个身体居然会衰老？
其实我们只需要观察一下一个婴儿的体内究竟发生了什么，赞叹之余，我们就会很自然的提出这个问题：为什么我们会衰老？
生命从一个受精卵开始，通过卵裂，形成桑椹胚、囊胚等等，然后各种干细胞通过分化，开始搭建出人体的三维框架、各种胚层，形成各种神经、器官以及骨骼的雏形。与此同时，某些组织和器官的一些细胞有序的凋亡，凋亡细胞消失后，它们原有位置形成各种空腔等等，如此这般，逐步形成一个婴儿。待婴儿出生后，他继续发育。比如他的骨骼内部不断的有旧的骨骼组织被破坏消失、被吸收，其中的钙会进入血液重新进入钙循环，同时骨垢软骨和骨膜也不断长出新的骨骼组织，于是骨骼内部的空腔扩大，骨骼长大长粗……。与此同时，人体内的各个组织器官、神经系统也是如此，不断的发育成长。另外，一些研究表明，儿童体内的“出生后干细胞”很可能与成人干细胞完全不同，它们也特别的活跃，由此表现出来的就是儿童各个组织和器官的很强的再生能力和更新能力。这个时候的身体，即便偶尔受损，身体也总是可以非常迅速的修复。他们体内活跃的干细胞，可以迅速的修复许多创伤，很多在老年时非常难以治愈的疾病，在这个时候都变得容易许多。总之，一切的一切，都向着一个欣欣向荣的方向发展，衰老和死亡似乎是一件不可能发生的事情。如果单纯从技术角度上看，这一个阶段的生命，表现出的，是一种近乎无穷的自我更新的能力。同时诡异的是，如此新鲜的组织，其实都是由有着亿万年寿命的生殖细胞所分化的。
图57. 我们的生命——从一颗受精卵开始。图中的生殖细胞，都是可以“永生”的。它们是以“永生”的方式，经过亿万次分裂，穿越亿万年时光从而展现在我们面前的
图58. 人类的胚胎。如此新鲜的组织，其实都是由有着亿万年寿命的生殖细胞所分化的，这些细胞不管经历过多少次分裂，都依旧可以产生一个全新而且完美的个体，亿万年的漫长岁月，并没有对这些细胞的生命力造成任何的伤害
随着身体的逐渐成熟，各种生长发育就开始缓慢下来了，各种成体干细胞逐渐减少，同时再生能力也逐渐降低。 除了血液和皮肤还一如既往的保持超强的再生能力以外，其他的组织的再生能力只是维持一个平衡。
再往后，在性成熟之前，人类的状态步入最佳时期。不过，在性成熟有生殖能力之后，大约在26岁，人类开始步入衰老。由于人类是多次繁殖动物，这导致了人类不会像许多单次繁殖动物那样迅速衰老并死亡，我们还会继续维持一段不错的状态，保证我们可以继续生殖。不过，大概在过了38岁左右的人类的最佳生殖期之后，女性或许开始逐渐进入更年期，开始失去生殖能力，人类也开始加速衰老…..。当然，这个数据是一直在变化的。由于生存压力所致，古人的衰老时间应该比我们更早一些，而我们的后代，开始衰老的时间可能还会继续推迟……。总之，似乎一切的一切，都是围绕着生殖这个最原始的目的在转。
随着我们的继续衰老，各种再生能力开始降低，各个系统和器官也随之开始退化，同时免疫系统也开始变得脆弱，于是各种癌症，各种疾病也随之袭来…….。而且，正如前面所说过的，这样的衰老景象，我们可能不会在一个15岁的少年身上看到，却可以在一个同样年龄的，器官结构以及基因都和我们十分接近的，15岁的狗的身上清楚的看到。
当我复述完我们生长、发育、成熟和衰老的全过程，在貌似天经地义的自然规律下面，难道我们不会觉得奇怪吗？ 为什么我们就不能一直保持如15岁的少年一般的朝气蓬勃？或者如一个25岁的青年一般的年轻力壮？如果生命是一个拥有超高技术的工程师的话，要维持上述的状态，在技术上很难达到吗？
4.2 衰老过程中出现的各种故障
墨菲定律告诉我们，如果事情有变坏的可能，不管这种可能性有多小，它总会发生。所以，再精巧的技术和设计，也是会有故障的情形发生的——即便是如人体这般精妙绝伦的设计。所以，虽然很罕见，但是我们还是可以找到衰老过程出现故障的个体的。
人类有一种尚未获得医学界认证，非常罕见的“高地人症候群”（Highlander Syndrome），也就是所谓的“不老症”。患了这病的人，长大及衰老都非常缓慢。典型的例子是一个韩国人，叫申孝明（音译）。他被称为“韩国彼得潘”（注：书名，《彼得潘：不会长大的男孩》），尽管他已经26岁了，但看起来却好像12岁的男孩，他甚至从未经历过青春发育期。他小时候的发育似乎很正常，直到他十几岁时，生长发育开始减缓，甚至几乎停止。医生表示，申孝明除了外表跟一般成人不同外，身体的各项机能都十分正常，至今我们还找不出他停止长大的原因，也没有药物可以医治。类似的还有一个叫Brooke Megan Greenberg (January 8, 1993 – October 24, 2013)的女孩。她一直保持大概两三岁的模样一直到20岁死亡[40]。围绕她的研究已经做了许多年，为了研究Brooke的症状，研究者们正在读取她的DNA的每一个字母，他们相信她的DNA里面藏着“不老的源泉”。不过迄今为止，他们尚未获得可信的结果，科学家们暂时把她的症状命名为代表未知的“症状X”（Syndrome X）。
图59. 20岁时的Brooke Megan Greenberg （左）,右边的女孩是她17岁的妹妹Carly
图60. 已经26岁，生长发育却停留在12岁的韩国人申孝明
Brooke和申孝明是难得的两个例子，他们不老的身体证明了一件事情：衰老或许不是一种天经地义的事情，它和死亡一样，很可能都是演化过程中引入的机制。他们的身体显然是衰老过程出现了某种故障，这个故障也为我们揭示了衰老的真相——衰老并不是，至少不完全是器官的消耗性老化，我们的身体系统本有能力维持那种“年轻”的状态的——至少表面上看起来很年轻。衰老最主要的原因和死亡一样，很可能也是一种主动的程序化行为。 或许，上面故障中，最完美的情况是身体发育成熟后，就维持22岁左右的样子一直到死——这种人或许真的存在，只是没有象上面两个例子那样惊世骇俗，引入注意罢了。当然， 上面的这两个人最终都会死亡，因为从演化的过程来看，复杂高等生物的死亡和衰老机制并不完全是一回事，死亡机制在演化过程中的引入要更早，也更原始。而严格意义上的衰老，似乎更多的表现在哺乳动物这样的高等动物身上。
与“不老症”相反的，则是同样罕见的“儿童早衰症”。儿童早老症属遗传病，身体衰老的过程较正常快5至10倍，患者样貌像老人 ，器官亦很快衰退，造成生理机能下降。病征包括身材瘦小、脱发和较晚长牙。患病儿童一般只能活到7至20岁，他们在小小年纪，就会出现如牙齿脱落，心血管硬化，关节僵硬等只有老年人，或者是与他们同龄的犬类才会出现的各种老年疾病。
图61. 儿童早衰症患者
与此类似的还有“成人早衰症”（Werner syndrome），患有成人早衰症的人，从20多岁开始表现出加速衰老的迹象，在50岁之前形成老年性疾病，他们一般会在50岁之前死亡。
这些病症都会累及内分泌系统，免疫系统和神经系统，当然还有皮肤及结缔组织。并伴发各种老年疾病和各种肿瘤。和儿童早老症一样，成人早衰症被确信是基因缺陷所致。早期文献中提到，许多内分泌失调如甲状腺、甲状旁腺、垂体和肾上腺机能失调均可引起本病。另外，2010年1月，加拿大一个科研组在《美国实验生物学会联合会杂志》发表的一篇文章指出，维生素C可以阻止甚至逆转患成人早衰症的老鼠的加速衰老过程 [41]。关于成人早衰症与内分泌及代谢系统的关系还有待于更深入的研究。
图62. 成人早衰症（Werner syndrome）患者，15岁时和48岁时的对比
备注与参考文献
[40] 请参考维基百科词条：Brooke Greenberg
[41] Massip L1, Garand C, Paquet ER, Cogger VC, O'Reilly JN, Tworek L, Hatherell A, Taylor CG, Thorin E, Zahradka P, Le Couteur DG, Lebel M. Vitamin C restores healthy aging in a mouse model for Werner syndrome. FASEB J. 2010 Jan;24(1):158-72.
（十五）修复与再生
4.4 衰老与机体的自我修复
自古以来，关于衰老和死亡，一直有个被我们认为是天经地义的观点：生命之所以会衰老和死亡，是各种损耗所致，这是自然规律。但是稍微想一下，就可以发现这里面有一个矛盾：生命既然可以被创造出来，它既然可以从一个受精卵演变成一个高度复杂的有机生命体，那么，在技术上讲，生命如果要实现自我修复，将会是一件比创造它更加复杂的工作吗？ 答案显然是否定的，从技术上讲，维修显然要容易许多。这就好像维修一个航空发动机要远比制造一个发动机简单一般。许多航空发动机，经过多年的维修和更换零部件之后，这台发动机的所有零件可能都被更换了一遍，而属于最初出厂发动机的部分，可能就只剩下这个发动机的铭牌上的那个序列号了（Serial Number）。而这台发动虽经过许多次翻修，其性能和可靠性却可以和一台全新的发动机相差无几。
如上一章所述，我们知道了衰老过程中，也是会出现各种故障的，而且这些故障，都不能用消耗论来解释。另外，基因和器官结构都和我们非常接近的，才15岁就已经衰老的狗，其实也暗示了这样一点。由此，我们其实很快可以得出一个被我们所忽视，却非常显而易见的结论：衰老，似乎和时间并不完全相关，前面所观察到的各种故障，表现出来的，更象是程序失控所导致的问题。或者，如狗一般，它们的程序代码中，寿命这个变量，暂时就是那样设定的。
我们再思考一个问题，前面例子中提到的，可以“永生”的水螅，它们为什么可以做到“永生”呢？答案是：它们体内有大量的干细胞，它们也因此拥有几乎无限的再生能力，它们强大的再生能力，是导致它们“永生”的关键。在水螅体内，它们的触角和足内的分化细胞在被不断剔除，被从体内“游”来的新细胞代替，水螅的身体因此一直处在一个不断被修复和更新的状态。对于它们，要获得衰老和死亡的能力，或许是需要增加额外的自杀机制的。和水螅类似的，寿命可以长达几千年的许多大型乔木，它们的长寿，很大原因也是来自于它们体内分生组织中的干细胞和强大的再生能力。
总之一句话，导致它们“永生”的一个关键因素，是来自于它们强大的再生能力。而且，事实上，如水螅般不会衰老的动物，还有许多。许多的动物，包括许多脊椎动物，都被归类于“Negligible senescence” （衰老很不明显/不会衰老），它们或许会死亡，但是，它们可能不会衰老——至少是衰老很不明显，这个话题我们在文章后面会讨论。
其实我们的机体也是一直在不断地进行着再生和自我修复的，这点和水螅并无太大的不同。我们的组织和器官以及细胞，无时无刻不在进行着自我修复与更新以保证我们的生存。而且我们童年的身体也告诉我们，我们是有，或者曾经有很强的自我修复和再生能力的。只不过成年后，我们的这种自我修复和再生能力被设定成有限的了。 我们之所以只进行有限的自我修复，或许只是因为我们曾经是源自于水螅的“花”，而花本来就是要凋谢的。当然，这或许还和哺乳动物的演化史有关。不过最终我们都受益于衰老和死亡机制，它使得我们的物种变得更加具有竞争优势。
事实上，如果有必要的话，许多动物所表现出来的自我修复和再生能力，也往往令我们叹为观止。 比如螃蟹和海星的断肢再生；还有新陈代谢旺盛，不断更新，似乎永远不会衰老的可以活到140岁以上的龙虾；具有超强再生能力，可以再生四肢、尾、爪、眼睛和各种内部结构的脊椎动物蝾螈；以及各种植物的再生、无性繁殖等等；以上这些，其实都在局部或者整体上打破了死亡的界限。我们也由此可以相信，所谓衰老和死亡的开关打开与关闭，肯定是和生物的再生能力相关的。
为了讨论我们肌体的自我修复与再生能力，我们还需要更深入一些的讨论——和我们同属于脊椎动物的蝾螈将会是一个非常有趣的例子。其实可以再生的动物非常的多，只是，高级到如蝾螈这样的脊椎动物却不多。关于蝾螈的研究其实已经进行了许多年，所以我们也因此获得了不少关于它们机体修复的有趣的信息。
作为一种和我们相当接近的脊椎生物，蝾螈表现出了令人惊叹的再生能力，它们可以再生四肢、尾、爪、眼睛、甚至还包括脊髓和脑组织！我们知道，断肢再生可不是一件简单的事情，蝾螈的前肢几乎与人类的手臂一样复杂，它需要再生所有的骨骼，皮肤，肌肉，神经，血管等等。还要记忆自己的形状和位置，在合适的位置，恢复自己原来的模样，并且还不留下疤痕。
图63. 蝾螈的肢体被切除后，大概在40天内，就可以再生出一个完美的，包括关节、血管、肌肉和神经在内的全新的肢体，而且，没有疤痕
相信有人会说，蝾螈之所以有超强的再生能力，或许是因为它具有非常特别的，我们人类没有的基因，有非常特别的机制，总之，它非常的特别，这种特别的机制，或许和我们人类无关。真的是这样子的吗？我们先看看人类的例子。
早在1974年，研究者就发现了10岁左右的儿童，具有指端再生的能力[43]。他们被切断的指端，往往是可以再生的，这样的报道已经累积有上千例。一个比较典型的例子，则是2005年，一个叫Lee Spievack 的60岁的老头，他在一次玩航模飞机的时候，右手中指指端被螺旋桨切掉了2.5厘米长的一段。不过，大约4个礼拜后，他被切掉的指端，又长回来了[63]。这证明了老年人也是有相当强的指端再生能力的。现在的研究知道，要获得指端的再生，还是有一个小技巧的，那就是，不能用手术缝合伤口处的皮肤，只需要简单清创并包扎伤口即可。因为缝合后的皮肤会抑制这种再生能力。
人类的指端再生，虽然看起来没有蝾螈那么神奇，不过，要实现这样的再生能力，也是需要记忆断肢的位置，并在断肢部分，完整再生包括血管，皮肤，骨骼，神经，肌肉，肌腱，甚至指甲等一系列组织的，整个过程，其实一点也不简单。而且，和蝾螈再生类似的是，人类的指端再生，也没有疤痕。我们的指端再生，和蝾螈最大的区别是，蝾螈可以再生出非常复杂而且完整的关节，而我们不能。
图64. 2005年，一个叫Lee Spievack 的60岁的老头,在中指指端被切除2.5厘米后，完美再生了包括血管，皮肤，骨骼，神经，肌肉，甚至指甲在内的指端
其实，对于蝾螈的强大的再生能力，这种咋看起来很神奇的事情，细想起来，却也并非十分的特别。因为我们每一个人都是从一个受精卵开始，仅仅凭一个细胞，通过位置诱导分化的方式，就可以将自己的整个身体的3D架构构建出来。蝾螈的再生，只是修补一下自己，和我们的受精卵的神奇再造过程相比，似乎也算不了什么。
为了详细讨论蝾螈和我们的再生能力，我们以蝾螈的断肢再生为例进行讨论。作为比较，我们先讨论一下人类胚胎的肢体生长过程。
在我们的胚胎发育过程中，我们的的四肢的发育，是从“肢体区”（limb field）开始的。我们大概在胚胎发育第四周的时候，“肢体区”这里会长出一个芽状突起，也就是“肢芽”（limb bud），这其实和水螅的“出芽”生殖是蛮象的，只是这种出芽，不会长出一个新水螅，而是长出一个比水螅更复杂的，新的肢体（手或者足）。随之，如下图所示，这个“肢芽”会释放一些信号，它会在肢芽的外端，诱导出一个叫顶端外胚层嵴（apical ectodermal ridge，AER） 的区域。这个AER区，则会成为诱导肢体生成的主要信号中心。和AER类似的，还会生成一个叫ZPA的信号产生区。
图65. 胚胎发育过程中产生的“肢芽”。这个“肢芽”（limb bud）会释放一些信号，它会在肢芽的外端，诱导出一个叫“顶端外胚层嵴”（apical ectodermal ridge，AER） 的区域。这个AER区，则会成为诱导肢体生成的主要信号中心。和AER类似的，还会生成一个叫ZPA的信号产生区
我们已经知道，细胞是一个可以接受输入信号和参数的“封装对象”，因此，“肢芽”区的胚胎干细胞，可以接受AER区发出的信号。受这些信号的诱导，这些胚胎干细胞会生长、分裂、分化，生成包括骨骼，关节，肌肉，血管，神经，皮肤等等在内的一系列组织，最后长成一个完整的肢体。随后，指头（趾头）间的蹼膜细胞，会有序的凋亡，消失。如果小孩生下来会出现所谓的“返祖现象”，手指间有蹼膜的话，那就是这段程序出现了故障了。总之，简单说起来，我们胚胎时期的肢体发育，就是这么一个过程。这样神奇的再造能力，想想都觉得很奇妙。而且，我们胚胎的发育过程所表现出的再生能力，一点也不比蝾螈的肢体再生能力差，不是吗？
图66.大概6周的胎儿，可以看出他已经开始长出四肢了
大体了解人体胚胎的肢体发育过程后，那么我们再来看看，蝾螈在肢体断裂后，它们的体内又发生了什么。蝾螈在受伤后，伤口处很快就会被一层表皮细胞覆盖，然后呢，几天内，表皮上就会形成一个被称为“顶端上皮盖”（apical epithelial cap）的覆盖层，这个“顶端上皮盖”对于蝾螈的再生非常重要，因为它是肢体再生的信号中心。这个信号中心会发出适当的信号来诱导相关细胞生成相关的肢体组织。
当然，蝾螈要实现肢体的再生，中间还有一个技巧，就是，蝾螈需要把体内的已经成熟的“体细胞”，通过“去分化”(dedifferentiation)程序，变成原始的（也可以说是“年轻的”）类似胚胎“干细胞”的状态。这里稍微解释一下：所谓的“干细胞”（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，因此它具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，也被称为“万用细胞”。而且根据《自然》杂志2009年7月的报道，蝾螈体内的这些“去分化”的体细胞都能够记住自己来源，然后移动到合适的位置，恢复自己所代表的那种体细胞[42]。可以将体细胞“去分化”成类似胚胎干细胞的状态，是蝾螈可以实现再生的一个关键。
然后呢，再过一段时间，这些恢复到胚胎干细胞状态的细胞群，会形成一个叫“芽基”（blastema）的组织，随后，这些组织最后会慢慢长成一个肢体。
现在，我们将蝾螈的再生过程，和人类的胚胎发育中，肢体的生长过程比较一下，我们会发现什么？它们非常的接近，不是吗？他们都有一个信号中心，都是受到信号中心诱导而发育的。而且，2007年9月，加州大学一个研究团队发表在《Science Direct》的一篇文章[64]，则告诉我们，蝾螈再生过程中的“芽基”（blastema）细胞，和胚胎发育过程中的“肢芽”（limb bud）细胞，是相同的。这揭示了，蝾螈的再生过程，只是重演了胚胎发育形成四肢的过程。
图67.蝾螈肢体再生过程。图片来自2008年5月，台湾版的《科学美国人》（台湾译作《科学人》）
这意味着什么呢？这意味着，我们的DNA里面，也有蝾螈再生过程中，由“芽基”到肢体再生所需要的那段代码，因为我们都需要经历胚胎发育的过程，我们必然拥有这段代码。而且，虽然没有详细的关于我们指端再生的研究报告，毕竟我们不能切断人的手指来做研究，但是，我相信，人类的指端再生过程，很可能也经历了蝾螈再生过程中所经历的体细胞的“去分化”过程。
其实科学发展到今天，要实现体细胞的“去分化”，并不是一件多么困难的事情。一个最简单的办法，便是将一个体细胞与去核卵细胞融合，通过卵子来诱导体细胞去分化，使它变成胚胎多能干细胞，并且可以将它重新演变成为一个全新的生命，这就是著名的“克隆”技术了。世界上第一只克隆羊“多莉”（Dolly)诞生于20年前的1996年7月5日。更进一步的是，在2009年，由中科院动物研究所周琪研究员和曾凡一领导的研究小组，将小鼠身上的“体细胞”，用转录因子诱导的方法，得到了“iPS细胞”（“诱导多能干细胞”），他们将iPS细胞植入子宫，先后育出27只小黑鼠。在世界上首次证明，iPS细胞具有与胚胎干细胞相似的全能性，能发育成一个完整的生命体。该项成果在国际权威杂志《自然》上发表后引起国内外强烈的反响，被美国《时代》周刊评为2009年世界十大医学突破之一，并入选2009年中国基础研究十大新闻。
图68. 克隆羊Dolly和她的第一只小羊Bonnie. （1998）
图69. 周琪和曾凡一团队的iPS细胞克隆鼠“小小” （2009）
上面的研究告诉我们，我们的体细胞和多能干细胞之间并没有什么无法逾越的鸿沟。它们之间的关系，就仿佛是蜜蜂的蜂后与工蜂一样，原本就是同一样东西，它们之间是可以互相转化，可以相互诱导或者分化转变的。而且，如果我们再考虑到生殖细胞的“永生”的特点（我们都是生殖细胞亿万年不断分裂的结果），体细胞被抑制的“永生”能力，也就呼之欲出了。事实上，曾一凡和她的合作者们，已经成功了培育出了多代老鼠，而且这些老鼠是可以正常生育的，和有诸多缺陷的多莉羊不同的是，它们后代暂时也没有发现可见的异常。以上这些都实际上成功的打破了体细胞的分裂限制，实现了现实意义上的“永生”。
关于我们体细胞的“永生”能力，我们还可以通过观察体细胞的一种极端情况看出，那就是癌细胞。癌细胞其实是一种非常有趣的细胞............
备注与参考文献
[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009
[43].^ Illingworth Cynthia M. Trapped fingers and amputated fingertips in children.. J. Ped. Surgery. 1974, 9: 853–858.
[63] Did this man really regrow his finger with magic dust?
[64] Akira Satoh, David M. Gardiner, Susan V. Bryant, Tetsuya Endo1，Nerve-induced ectopic limb blastemas in the axolotl are equivalent to amputation-induced blastemas，doi:10.1016/j.ydbio.2007.09.021
（十六）癌症溯源
最近有些事情比较忙，所以更新得有些慢，呵呵。而且写这篇文章其实挺耗时的，主要是因为这篇文章的许多观点虽然很离经畔道，但是，却并不意味着我们可以胡说八道，反而，每个观点，都因此需要找到很强的证据来证明它，所以，耗时很多........
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关于我们体细胞的“永生”能力，我们还可以通过观察体细胞的一种极端情况看出，那就是癌细胞。癌细胞其实是一种非常有趣的细胞，它在另外一个极端，为我们揭示出了许多有趣的事实。
癌症的话题其实非常的复杂，关于癌症和癌细胞，到目前为止，还有许多未解之谜。不过，如果只是想大体知道癌症是怎么一回事，却也并不困难。许多人可能已经知道，癌细胞是有“永生”能力的。许多癌症研究机构的培养皿里的癌细胞，其主人早已去世了几十年，而从他们体内取下的癌细胞，却依然顽强的在培养皿里面活跃地生长和分裂着，没有一丝老化的迹象。许多人可能不理解癌细胞的这种“永生”现象，觉得不可思议。这就如当年牛顿在发现了三大运动定律后，却不理解物质为什么会运动一样。他觉得不可思议：物质为什么会运动？使得物质开始运动的最初一击的能量又是从哪里来的？他最后的结论是：是上帝给了物质最初的一击。所以，三大定律的发现者，微积分的发明人，经典物理学的奠基人——伟大的牛顿同学的后半生，却变成了一个神学家。而现代物理学对这个困惑牛顿一生的问题的回答，却非常的简单：运动是物质的存在形式和固有属性。所以，不要问物质为什么会运动。通过我们前面漫长的讨论，我们应该知道了，和运动一样，“永生”也是生命的内含固有属性，如果生命不能做到这一点，那它就不能成为生命，因为它不具备稳定的结构，也就不可能绵延亿万年。
图70.电子显微镜下，一个正在分裂的肺癌细胞
要讨论癌症和癌细胞，我们也得从生物和细胞的演化说起。我们已经知道，“永生”是细胞乃至生命的内含固有属性。在前面的讨论中，在单细胞生物里，我们已经把细胞的这种内含固有属性，展现得淋漓尽致。不过，在多细胞生物当中，细胞，特别是“体细胞”的这种“永生”的属性，却是要受到抑制的。道理其实很简单，单细胞生物，它们之间虽然已经开始有了某种意义上的通讯和合作，但是，这种合作与通讯还是比较简单的，它们更倾向于自由的单打独斗，它无需和其他个体有太多的合作，也就无所谓组织和纪律性，它们的每个个体，更倾向于走自己独立的演化道路。它们可以在条件合适的情况下，以“永生”的方式，无限制的生长、分裂、复制。而多细胞生物的细胞，则大大不同，它们是一种“社会化的细胞”，它们生活在一个高度复杂的“细胞群落”里面。它们需要协同合作，形成一个高度复杂且统一的有机的整体。因此，它们之间的协调和通信，也要比单细胞生物复杂许多。而且，若要形成一个有机的功能模块，单个体细胞的“永生”能力，是一定要受到抑制的，否则，若任由单个细胞无限制的分裂，它显然会失控——设想一下，若是一个美女的鼻子可以象“皮诺曹”一样无限制的生长，会是个什么模样？所以，为了形成组织化的功能模块和器官，我们的体细胞的“永生”能力是受到抑制的，在必要的情况下，它甚至会接受死亡信号，自己主动的凋亡，也就是自杀。
那么，我们想一下，这种控制将是如何进行的呢？答案是：我们的体内和细胞内有一套非常非常复杂的机制，来对细胞进行“激励”和“抑制”，准确的说，是从细胞内到细胞外，层层设卡，步步为营。这套机制非常非常复杂，复杂到我们现在也还只是摸到一点皮毛。不过，简单的说起来，其实也很简单：既然 “永生”是细胞的固有属性，那很简单，要对它们进行控制，无非是打开和关闭这种对“永生”的抑制能力；或者，通过端粒的缩短限制它的总分裂次数；或者，在必要的情况下，诱导它自杀（凋亡）；或者，干脆用免疫系统等等手段直接杀死它。我们已经知道，我们的体细胞是浸泡在“信号的海洋”里面的。体细胞在必要的时候，受到一种或者多种内部或者外部的信号的诱导，打开一个或者许多开关，将它的“永生”能力打开，就表现为细胞受到“激励”，细胞分裂，增生，欣欣向荣。在满足了生命的需要以后，细胞内部或者外部的某种“抑制”机制，通过信号或者其他手段，又将这种“永生”能力关闭，以免情形失控。细胞的这种自我控制，是细胞和周边环境通信的结果。而且，在体细胞内部，它本身也是层层设卡，具有这样的控制能力的，这是生物演化成多细胞生物所必须具备的一种控制能力。当我们知道演化过程中，体细胞所必须演化出来的这两种“激励”和“抑制”的能力之后，再来了解癌症和癌细胞，就简单了。
首先，癌症和癌细胞，是一种“信号通道上的疾病”。我们已经知道，细胞是一个可以接受输入信号的“封装对象”。与此同时，它也不断的向外发出各种信号，与外界通信。某种情况下，它甚至可以自己发出信号，自己接收，这就是所谓细胞的“自分泌”现象（注：自分泌：指某种“细胞因子”的靶细胞也是其产生细胞，也就是说，信号接收对象可以是其本身。这里所谓的“细胞因子”是一种小分子化合物，也就是信号）。总之，如前面所述，细胞是浸泡在一个信息的海洋里面的，它无时无刻不在与周边通信，而且这种通信行为非常的复杂，它们首先会和周边的细胞互相通信，它们也受到我们人体各个内分泌系统，包括下丘脑在内的各个内分泌信号中枢（内分泌腺），以及神经内分泌信号所发出的各种信号的控制。它涉及非常广泛，涉及到细胞内和细胞外的非常非常复杂的信号传递和信号放大机制，以及细胞内的所谓的“级联信号反应”等等，到目前为止，许多的机制还是未解之谜。什么时候我们把这无数信号之间的关系彻底搞清楚了，生命之谜也就算是基本破解了。
图71. 肿瘤抑制基因p53 信号通道（p53 Pathway）。以p53肿瘤抑制基因和它的蛋白为例，图示的是关于这个基因的已知的，复杂的信号传递路径。而p53只是几百个我们已知的，和癌症有关的基因中的一个，而我们的全部基因，有超过25000个！而这25000个基因，其实只占我们DNA长度的大约1.5%。 剩下的一大部分DNA，其实也还有许多未了之谜。由此可见，我们人体内部的各种信号，是多么的复杂
癌细胞，最根本的问题，就是，它的信号通道出现了问题。它或者不能够正常的接受输入参数和信号；或者，它不能正常处理信号；或者，它干脆自己制造生长“激励”信号，自己接收；或者，它的受体出现故障，干脆没有激励信号也可以出现有激励信号才出现的行为；或者，它拒不接受生长“抑制”信号（比如有些癌细胞拒不接受肿瘤生长因子TGB-β信号，这个信号可以指令细胞停止生长和分裂）；或者，它收到信号后，没完没了的在内部的信号通道内继续发送“激励”信号，而正常情况下，它发送完信号后，信号分子就应该被降解，这个信号通道就应该关闭，而不是没完没了的发信号。总之，所有的一切，都围绕着信号处理展开。因为信号处理出现了问题，我们的体细胞的行为，也就开始变得奇怪而且不受控了。这就好像一个计算机的“封装对象”的内部代码突然因为某种原因（比如磁盘或者内存读写错误）出现了某种随机错误，这个代码虽然还能运行，却会表现出许多不可控的奇怪行为一样。
这个信号通道出现的问题所导致的“激励”和“抑制”失控，有癌症专家形象的比喻为“油门”和“刹车”失控，癌细胞表现的就是猛踩油门，却没有刹车。想想看，如果一辆油门和刹车都失灵的正在行驶的汽车，行走在道路上，会出现怎样的后果。
其次，正常的体细胞，要变成癌细胞，它一定是基因出现了突变。这些突变可能是由各种高能射线，比如X光，紫外线，或者各种致癌化合物，或者是有病毒截获并携带了激活了的癌基因，并改写了体细胞的DNA，或者是由如石棉一样的异物反复刺激所致。总之，是由基因突变导致了一系列的问题。而且，某一两个基因突变并不能导致癌症，要导致癌症，通常需要一系列的基因突变。同样，我们还是可以拿计算机的“封装对象”来做比喻：这就好比是电脑软件的“封装对象”的内部代码因为某种原因出现了随机的错误，虽然不是所有的错误都会导致很坏的后果，但是，有些错误却可能是致命的。
讨论癌症的基因突变，必然要提到所谓的“原癌基因”和“抑癌基因”。我们对癌症开始有真正的了解，是从1982年发现原癌基因src的突变点开始的。其实所谓的原癌基因和癌症抑制基因，就是上面提到的细胞内部的“激励”和“抑制”程序。它们本是细胞实现正常功能的一种必须的程序，它们中的许多，本来和癌症未必相关，不过，当这些基因出现了突变之后，它们就和癌症相关了。
通过利用基因工程的理论和技术，我们已发现上百种癌基因和200余种抑癌基因，它们分别是细胞增殖调控的正负信号。并且值得注意的是，在演化过程中这类基因是高度保守的。所谓“保守序列”（Conserved Sequence ）是指DNA分子中的一个核苷酸片段或者蛋白质中的氨基酸片段，它们在演化过程中基本保持不变。很多研究者认为，保留序列的基因区域发生突变会导致生命体无法存活或被自然选择所淘汰。也就是说，我们谈之可能色变的所谓的癌基因和抗癌基因，对于生命的调控来说，其实是至关重要的。
细说起来，肿瘤基因是细胞内一类与恶性变有关的基因族，它的前身为原癌基因。当原癌基因为某些因子所“激活”时，称为肿瘤基因。正常情况下，原癌基因与细胞生长有关。与此同时，认为细胞内存在一类与肿瘤基因功能相对抗的基因族，即抗癌基因（anti-oncogenes）或阻抑基因（suppressor genes），其功能抑制细胞生长或促进细胞分化。肿瘤基因的少许激活同时伴有阻抑基因的失活引起细胞生长的失控而导致细胞恶性变。这种观点已成为当前最为流行的概念。 在正常生物体中，原癌基因并不是静止和不表达的基因。这类基因的“激活”是受到严格的时间（细胞发育阶段、细胞周期析某一阶段）、空间（组织和细胞类型）、次序（表达的前后程序）方面的控制。 肿瘤基因与逆转录致瘤病毒的关系，是一种偶然现象。部分原癌基因确实与恶变有关。当前普遍认为原癌基因的产物与细胞生长有关。
第三，某些关键位置的突变，导致了信号通道出现了问题，而且，经过多次突变后，细胞还可能碰巧因此打开了细胞的“返祖现象”。我们已经知道，细胞曾经是有单打独斗的能力的。它的“返祖现象”将细胞在亿万年演化过程中，从单细胞到多细胞生物的所积累的DNA数据库中的各种适应能力打开了，而这些能力本是受到抑制，或者，只是在细胞或者生命的某一阶段才打开的。我们已经知道了，我们的每一个体细胞都含有我们全套的DNA，也就是全套的代码的，这为我们的体细胞实现上述的能力，提供了物质基础和代码基础。
正常的体细胞，离开了人体的环境后，其实很不容易生长的。比如把一些体细胞从人体中取下，放在营养液里面，这些细胞并不生长，也不分裂，只是活着；还有一些细胞，比如骨髓细胞，它们离开人体后，甚至会触发凋亡程序，直接就自杀了。只有当血清注入后，它才开始生长和分裂，这说明血清里面有通知它生长和分裂的一些必要的信号。现在我们知道，血清里面有许多的“生长因子”，也就是一些小分子的信号分子，是它们给了细胞生长和分裂的信号。而许多癌细胞，却似乎不需要这些信号，它们就可以生长，它好像不需要外面的信号，就可以通过内部的信号刺激而生长——就好象是单细胞生物一样。而且，细胞如果出现了突变，特别是那些导致癌基因出现激活的突变，往往会触发细胞的凋亡和自杀，这也是一种机体的自我保护机制，而癌细胞则逃过了这一层机制。
总的说起来，我们的机体对细胞是有层层关卡的，而癌细胞要成为癌细胞，则需要突破层层关卡，打开以下的适应能力:
1.生长信号的自给自足。如前所述，许多体细胞是需要外界给出的生长信号才会生长和分裂的，而癌细胞却往往不需要。
2. 对抑制生长信号变得不敏感，或者不应答。
3. 逃避细胞程序性死亡(凋亡)，细胞DNA出现突变后，它内部有许多机制，比如p53“肿瘤抑制基因”和它的蛋白等，会介入，它可以感知DNA损坏，同时对细胞生长进行抑制，同时评估，并修复DNA，如果发现不能修复，就可能会诱导细胞凋亡，而癌细胞可以逃脱这种凋亡机制。
4. 无限的复制潜力。体细胞的总分裂数是受限的，我们的体细胞大概只能分裂60次，这是因为有端粒的限制。而癌细胞却可以利用端粒酶，突破这种限制，打开它的“永生”的能力。
5. 持续的血管新生。癌细胞的无限增生能力，是建立在大量的能量和养分、氧气消耗的基础上的，如果没有足够的养分和氧气，癌细胞即便增生，也会因为缺氧或者缺乏养分，自己死亡。而癌细胞经过多次突变后，会打开一个功能，发送信号给周围的血管，让血管细胞增生，提供新的血管网络，为它们供养。不过这个组织结构往往是不稳定而且有缺陷的，它们的供血和供氧经常会出现问题，组织架构也容易坍塌，所以，肿瘤往往在伴随着癌细胞的大量新生的同时，也伴随着癌细胞的大量死亡。而这种细胞的大量死亡，往往会造成许多的问题，比如，大规模的，让“后天免疫系统”找不到抗原的，无菌性的炎症反应，这往往会让我们的免疫系统陷入疯狂。
6. 组织浸润和转移。大概只有10%的癌症患者，是因为原发癌症死亡的。而癌症之所以变得致命，往往是转移后，由转移灶引起的。而癌细胞要转移，其实非常困难，它又要突破我们机体的重重关卡，进入血液或者淋巴系统，中间还要逃过免疫系统的追杀，然后找到一个合适的位置继续生长。大部分的癌细胞在这个过程中都被干掉或者自己死掉了，只有极少数能够存活下来，而这些极少数，有相当部分也只能长期静默，并不会对我们造成多大的伤害。总之，它们要形成危害，其实很不容易。
另外，因为癌症是由基因突变引起的，而基因突变本身是随机的，它可能在DNA的任意一个位置出现突变。所以，其实，不同人的癌症和癌细胞之间，或许有许多的共性，而细究起来，其实，每一个人身上的癌症和癌细胞，都是不一样的，这也为癌症的治疗，制造了许多的困难。
说个题外话，许多人把癌细胞的这种适应能力看作是一种“进化”，认为是细胞的一种演化，因为癌细胞往往表现得似乎比我们的身体更“聪明”。我个人认为这种观点是不对的，我更倾向于认为癌细胞是一种“返祖现象”。细胞的所谓有组织的“进化”，并不容易在短短的几年内就达成，癌症表现出来的，更象是退化，而且，它们也没有演化优势——一个会造成寄主和自己一起死亡的演化，是不会有什么演化优势的。癌细胞所表现出来的“聪明”，只是把细胞在亿万年间所获得的各种适应能力打开了而已，而通常情况下，作为在“细胞群落”中生活的“社会化的细胞”，这种能力是要受到抑制的——就好象一个军纪严明的军队里面，不需要太多聪明的“兵痞”一样，或者，即便你从前就是个“兵痞”，在必要的情况下，也要要抑制本性，服从命令。癌症的最主要的问题是，我们的每一个细胞，其实，历史上都曾经是"兵痞”，它们都有做兵痞的潜质和能力，它们都拥有这个DNA，它们之所以不做兵痞，只是因为它们受到非常非常严厉的管束和抑制而已，而一旦这种约束生效，便会导致它们的“兵痞”本性暴露，制造许多的问题。
讨论到这里，而且随着人类对癌症的深入了解，我们已经知道，癌症和癌细胞似乎是一种故障所致，这种故障似乎应该和时间相关，似乎是无法避免的，在某种意义上，事实也是如此。不过呢，当我们跳开细胞本身，观察整个人体的大系统，甚至，我们跳开人体本身，观察其他的生物的时候，我们却又会发现奇怪的问题了：我们如何解释，一个15岁的人类少年，很少患癌症，而一只基因和器官组织都和我们十分接近的，15岁的老狗，却可能有超过50%都患有癌症？
我们观察到的事实是，不管我们和狗的寿命差别有多大，似乎人和狗，都可以将生殖前的癌症发病率控制在一个很低的水平。如果单独观察人体，我们知道，癌症的发病率是一个和时间与年龄相关的疾病。不过，当我们比较人和狗的癌症发病率后，我们却观察到，癌症的发病率，似乎不完全与时间与年龄相关。人身上表现出来的，是比狗强得多的对癌症的抑制能力，或说，狗身上表现出来的，似乎是对癌症抑制能力的故意“放水”。这是为什么呢？ 这个话题我们以后会探讨.........
现在我们暂时放下“癌症”这个话题，继续将话题拉回到“衰老”这个话题上.........
（十七）不会衰老的脊椎动物
简单讨论过癌症和癌细胞，以及它们复杂的信号通道后，我们将话题拉回到“再生”以及“衰老”。
关于再生，现在的许多研究表明，我们体内虽然没有暂时没有观察到如蝾螈般可以将体细胞逆转为类似胚胎干细胞的状态，但是，我们体内也是有少量成体干细胞的，它对我们组织和器官的修复也起到非常重要的作用。值得一提的是，我们骨髓内的骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells）在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、 肝、心肌、内皮等多种组织细胞。 另外，在成年人身上，最新的一些研究也逐步发现了原来以为不会再生的组织和器官，包括心肌和大脑的某些神经组织，在心脏干细胞和神经干细胞的作用下，某些条件下的再生能力。我们的大脑海马体每天可以再生700个神经细胞，实验室中，小鼠的心肌也可以被心脏干细胞修复。现在科学研究的一个重要的研究方向，就是寻找如何恢复我们被压制的再生能力。2014年1月30日，日本人小保方晴子在《自然》杂志发表了一篇文章，试图证明成熟体细胞经简单外部刺激即可逆转为干细胞。此论文一度被认为是诺贝尔奖的大热，不过可惜的是，该论文最终被认定为数据造假，落了个被撤销论文的下场。但是，她的失败，并不意味着这个技术就不可能实现，反而，这正是目前最热门的研究之一，因为蝾螈已经告诉我们，这是可能的。而小保方晴子和她的导师当初搞这项研究的逻辑也很简单：因为萝卜可以做到！
另外，虽然我们不能截断人的手指来研究人类的指端再生，不过，从和我们一样，同为哺乳动物的小鼠的趾端再生能力的研究中发现，小鼠趾端再生区域的一些去分化的细胞中，发现了重要的胚胎基因，这揭示它们就是和蝾螈再生类似的芽基细胞[67]。而2013年7月，纽约大学发表在《nature》的另外一篇报道，则揭示，小鼠的趾端再生的信号通道，和蝾螈有惊人的相似之处[65][66]。并且，这些信号通道，在演化上是保守的。
另外，我推测，蝾螈之所以不直接使用干细胞来实施“断肢再生”，而是采用更麻烦的，将体细胞“去分化”成胚胎干细胞的方式进行“断肢再生”，可能是因为断肢伤口部分的体细胞中，含有“断肢再生”所需的关键的位置信息，因为，实施“断肢再生”的细胞是需要知道自己在身体的位置坐标，需要知道是要从哪个部分开始再生的。 或许是由于“断肢再生”的结构复杂，工程量浩大，需要的位置信号特别多，使用“去分化”的体细胞转变成的胚胎干细胞，比直接使用干细胞，要方便些。这是我的猜测。而且，蝾螈的断肢再生，虽然是在模拟胚胎时期肢体发育的过程，但是，却又有所不同。它们在断肢再生过程中，需要有一个“追赶动作”（catch up)，也就是说，不管蝾螈是大是小，年龄多大，再生出来的断肢的大小，都要和当时的身体的大小匹配，这在工程上，同样是需要知道大量的三维位置信息的。想想看，我们是如何用AutoCAD建立一个复杂三维图形的？我们是将一个平面一个平面的坐标建立好，然后一层一层(layer)，一个截面，一个截面(section)的搭建的。3D打印也是如此，是需要所有的点的坐标信息的。如果把蝾螈再生时的“芽基”（blastema）当作一个3D打印头的话，它就是一层一层的将断肢截面“打印”重构出来的，就如同AutoCAD的3D构图，或者3D打印机的工作原理一样。
图72. 3D打印原理。3D打印是首先经过三维构图，电脑拥有所有点的位置信息，然后通过3D打印机，一个截面一个截面，逐层（layer)构建三维立体物件的。
图73. 通过上述简单原理，3D打印可以打印出非常复杂的物件。当然，我们的大脑并不是如图示般生成的，呵呵。不过，蝾螈在“断肢再生”过程中，对肢体的重新构建，却和这个图片非常相似
我对于人体胚胎发育以及蝾螈再生时，如何精确的控制这些三维坐标很感兴趣，要知道，我们的发育与蝾螈的再生，是可以精确“打印”出如眼球这样的精密三维结构的，这在工程上一定要涉及许多的位置信号，以及位置信号的交换与通信。（眼球的生成要更复杂许多，因为，眼球内部空腔的形成，是通过细胞的有序凋亡形成的，生命本身，就是一个更加高超的工程师）
事实上，根据《自然》杂志2009年7月的报道，蝾螈体内的这些“去分化”的体细胞都能够记住自己来源，然后移动到合适的位置，恢复自己所代表的那种体细胞[42]。那么就有一个非常有趣的推论了：至少，在蝾螈身上，它们的具有“断肢再生”能力的部位的体细胞，是具有自己的位置坐标信息的。而且，很可能，我们人类体内的某些体细胞，也会有这个位置坐标信息！这些位置信息，可能是在胚胎发育的时候被写入细胞的，这太有趣了。而且，很自然的就可以想到，这个位置坐标信息将非常的有用，细胞之间甚至可能就这个位置信息进行通讯，这很可能是实施“断肢再生”，甚至包括各种修复性再生的最关键的一部分。
至于“衰老”这个话题，一如既往的，我们也要从演化的角度上，一步一步的追踪它的演化痕迹。
4.5 不会衰老的脊椎动物
前面我们已经讨论过，在理想状态下，可以“永生”的水螅。既然可以“永生”，那么，它自然不会衰老，这是显而易见的。它不会衰老的原因我们已经讨论过了，是因为它有超强的再生能力。不过，除了水螅这样的非常低等的生物不会衰老以外，在远比水螅高等的脊椎动物身上，是否也能观察得到不会衰老的现象呢？
英国《生物学快报》在2011年发表了法国里昂第一大学生物学家Yann Voituron团队的一篇文章，报道了一个关于洞螈（Proteus anguinus）的有趣的项目[44] [68]。洞螈是蝾螈的近亲，是一种只有大概20–30 cm长的小动物。大约从1958年开始，科学家启动了一个项目，观察一群洞螈。当研究项目启动时，这些洞螈年龄大约为10岁。如今50年过去，它们都已60岁了。但研究人员发现，它们根本没有任何衰老的迹象。研究人员估算，洞螈的平均寿命大约为69岁，而上限可能会达到100岁。Yann Voituron研究团队最初认为，洞螈的新陈代谢可能极慢。但是经过研究证实，洞螈与其他两栖动物的新陈代谢相似。研究人员还猜测，洞螈是否拥有特殊的技能，用于清理当细胞线粒体将营养转化为能量时所产生的氧自由基等。自由基积聚与衰老有很大关系，但是事实上洞螈抗氧化行为并无特别之处。研究人员说：“在洞螈身上发现了一个矛盾，它的基础代谢率和抗氧化能力，都没有特别之处，而这两点通常都被认为是提高寿命的重要机制。”
图74. 不会衰老的小动物洞螈。在被观察到可能长达100岁的长寿且不会衰老的同时，它们也被观察到它们的新陈代谢和抗氧化力完全没有什么特别之处
上面的这篇报道有几点有趣的信息： 1. 洞螈即便是到了接近它们平均寿命的极限之时，也是不会衰老的。而且部分个体寿命可长达100岁；2. 洞螈的新陈代谢和抗氧化力完全没有什么特别之处，它们的新陈代谢一点也不比同类慢；3. 它们是多次繁殖动物。它们每12.5年产卵一次，每次产卵大约35颗；4. 它们生活在一个没有天敌的黑暗环境中，这是一个几乎无压力（stress-free）的生存环境。似乎在无压力的生存环境下，包括洞螈、白蚁的蚁后、血吸虫以及钩虫在内，不管身体大小，它们都倾向于采用长寿的生存策略。
关于脊椎动物的衰老研究，其实在许多年前就开始了。通过对鱼类，两栖类，爬行类，哺乳动物的研究，一般说来，脊椎动物的衰老模型，分为三类：[70][71][72]
1. 快速衰老（rapid senescence）。
2. 逐渐衰老 （gradual senescence）。
3. 可忽略的衰老/不会衰老（Negligible senescence）。
所谓的“可忽略的衰老/不会衰老（Negligible senescence）”，指的是生物个体的生殖和生理功能只有很微小的，与年龄相关的改变。并且，观察不到到它们的死亡率，会随着年龄的增长而增加。英文定义：Negligible senescence is characterized by attenuated age-related change in reproductive and physiological functions, as well as no observable age-related gradual increase in mortality rate.
对于哺乳动物来说，除了裸鼹鼠（naked mole-rat）外，尚未发现有其他不会衰老（Negligible senescence）的哺乳动物。裸鼹鼠是一个只有8-10厘米长，30-35克重的小动物。裸鼹鼠不但被证明非常长寿，它们有远远超过它的同样大小的小鼠9倍的，长达28年的平均寿命，而且它们还被观察到它们是不会衰老的（Negligible senescence）。有雌性裸鼹鼠被观察到在30岁时都还可以生殖，并且，十分有趣的是，它们还几乎不得癌症，因为它们从来没有被观察到身上会产生任何自发性的肿瘤[69]。其实，凡是不会衰老的长寿动物，几乎都需要具备对癌症的超强抑制能力。
图73. 裸鼹鼠（naked mole-rat），一种很小，也很丑陋的小动物。它是哺乳动物中唯一被发现不会衰老的动物。而且，同样有趣的是，它们还几乎不得癌症，它们从来没有被观察到身上会产生任何自发性的肿瘤
关于爬行动物和两栖类的衰老，到目前为止，关于它们的衰老研究和数据其实不是十分的详细。现在的一些研究表明，许多两栖类或许会显露出一些逐渐的衰老迹象，但是它们的衰老的显著程度是要比哺乳动物低许多的。现在有研究表明，有些青蛙虽然寿命不长，但是它们似乎也是属于不会衰老的动物[45]（Negligible senescence），不过关于青蛙是否会衰老还存在一些争议，有研究表明青蛙可能也会出现一些虽然不太明显，但是还是与年龄相关的衰退迹象。所以看起来，两栖类和爬行类似乎是处于一个演化过程中，衰老机制开始产生的过渡阶段。而且，我个人认为，基于它们的生活习性，它们的许多，似乎也没有必要演化出这么一套复杂的渐进式的衰老机制。如许多昆虫一般，它们或许只需要在适当的情况下快速自杀就好了，不需要搞一个渐进式的衰老这么麻烦。
我相信一定程度上的“逐渐衰老”（gradual senescence）模式应该在哺乳动物之前就已经产生了，但是，我个人认为，真正严格意义上的衰老，应该还是出现在哺乳动物身上的——就好象我们人类的衰老模式一样。毕竟，我们好像很少见到老态龙钟的昆虫、青蛙和鱼。
一些爬行动物，比如乌龟或者鳄鱼，它们也被归类于Negligible senescence （不会衰老）类型，它们在成年后，往往便开始变得不会衰老，甚至自然死亡率还会降低。一条70岁的鳄鱼的活力和一条7岁的鳄鱼的活力是一样的。对于鳄鱼来说，限制它们活得更长的，往往是如果体型过大的话，它们可能不能获得足够的食物去喂饱它们自己，它们最后就会被饿死。所以，有人甚至怀疑，鳄鱼或许可以达到某种程度上的“生物学永生”（biologically immortal）。其实，“生物学永生”，即便是某种程度上的“生物学永生”，也是需要解决很多技术问题才能达到的，一个简单的例子，比如牙齿的损耗和龋齿就是个麻烦事，而鳄鱼却是可以终身换牙的。
图.75 1957年在澳大利亚捕获的一条长达8.1米的鳄鱼。如果食物充足的话，鳄鱼似乎是可以无限制的生长的，在不会衰老的同时，有人怀疑它们也可以达到某种程度上的“生物学永生”
另外，通过考古发现，一些大型恐龙的寿命也很长，这可以通过分析它们的骨骼的年轮得知。与鳄鱼和乌龟类似的属于不会衰老的，还有鲟鱼（Sturgeon）和一些阿留申平鲉（rougheye rockfish）。在美国俄勒冈州和华盛顿州交界的哥伦比亚河的上游，生活着一大群鲟鱼（White sturgeon）。这些鲟鱼都是当年美国大修水电的时候被大坝拦在上游的，它们从此不能回归大海。如今一百多年过去了，哥伦比亚河的下游已经修建了16座大坝，而那些鲟鱼也还好端端的在河上游自在的活着，甚至在百岁高龄还在继续产卵。只是因为河道淤积，产下的卵被淤泥掩埋窒息，不能被孵化而已。记得National Geographic 频道还是Discovery频道还专门拍过它们的纪录片。而流经温哥华的Fraser River，则是鲟鱼和三文鱼的故乡了，每年都有大批钓鱼爱好者来钓鲟鱼，当然，鲟鱼在温哥华是受保护动物，钓鱼仅供娱乐，钓上拍照后，最后都是要放生的，不能保留。不过三文鱼却是可以保留的，前年秋天，我钓了好多三文鱼，批成鱼柳，放在冰柜，吃了好多个月。呵呵
图76. 一条被钓上的，约1100磅，大概100岁左右的鲟鱼
当我们注意到了上面那些动物的不会衰老之后，再去读本文3.1中提到的Cell 杂志在2013的那篇综述：The Hallmarks of Aging（衰老的标志）中提到的9个衰老的原因，我们就会知道，这些所谓的导致衰老的原因，的确非常值得商榷。在细胞层面上说，它既然可以在亿万年中不断分裂，获得永生，那么，许多与时间相关的自然损耗与破坏，它自然也会有办法修复。它一定已经演化出了这样的修复机制，否则它无法延续至今。而对于多细胞生物来说，多细胞动物的水螅为什么可以“永生”？因为它有大量的干细胞可以修复它自己。虽然鳄鱼和洞螈都是脊椎动物，看起来已经非常复杂和高度组织化了，但是，再复杂的结构，也是由最简单的基本元素构成的。如果可以通过某种机制修复一个个简单的基本单元，那么，进而修复整体，很可能不是什么不可能完成的任务了。
总之，通过观察几乎不会衰老的洞螈、鳄鱼、裸鼹鼠，以及有超强再生能力的蝾螈，它们都向我们揭示了一个有趣的事实：生命自身，在技术上，实现对机体老化的组织和器官的不断自我修复与更新，同时清除各种垃圾，各种DNA复制中的错误累积，各种蛋白质的损伤，以及消灭由此产生的包括癌细胞在内的各种有害细胞，将癌症发病率控制在一个极低的水平等等，也就是说，在理想状态下保持一种“不老的年轻态”，似乎并没有我们想象中的那么困难。
当我们在讨论衰老与死亡的时候，我们往往会把衰老与死亡混为一谈。但是相信我们讨论到这里的时候，知道衰老的三种模型后，我们应该知道，死亡和衰老不是一回是，至少不完全是一回事。讨论衰老问题的时候，我们往往会被那些长寿的动物所吸引，在我们观察到了它们寿命长的同时，也开始注意到了它们中的某些种类的不会衰老（Negligible senescence）。我们通过前面几章的分析，相信它们之所以表现出了不会衰老，一个非常重要的原因是它们的生存压力相对较小。它们或者是如鳄鱼般处于生态链的顶端（注：成年鳄鱼不仅仅是处于生态链的顶端，而且还特别耐饥饿，它们可以几个月甚至一年不吃东西，所以生存压力比同处食物链顶端的狮子要小许多）；或者如乌龟般，有龟壳可以保护自己；或者如洞螈般，虽然个子只有不到30厘米长，却可以躲在一个没有天敌的黑暗环境中等等。我们前面讨论已经知道了，压力小的情况下，采用延长寿命的策略有可能更符合竞争的需要。
不过，当我们在讨论这些生存压力相对较小的生物的长寿的时候，我们有没有想过，它们的处于高度竞争环境下的同类，那些虽然并不长寿，但是选择了所谓的快速衰老（rapid senescence）策略的物种，它们是否真的会衰老呢？它们的体内产生了真正意义上的衰老机制吗？它们是否其实直到死亡之前都没有衰老？
我个人相信，它们也是不会衰老的。它们的所谓的快速衰老（rapid senescence），应该被描述为快速程序化死亡（rapid programmed death），它们只是如许多昆虫一般，其实是在精力还非常旺盛的时候，突然掐断了自己的生命。
本章讲述的这些不会衰老的脊椎动物，一如既往的，在证据上支持了生物的内含“永生”属性。只有具备理想状态下的内含的“永生”能力，或者是理想状态下，某种程度上的内含的“永生”能力，生物才可能做到不会衰老，这是很简单的逻辑。
从它们身上观察到的事实告诉我们，似乎，“长生不老”，或者，某种程度上的“长生不老”，好像并不是一件离奇且遥不可及的事情。
备注与参考文献
[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009
[44] Yann Voituron, Michelle de Fraipont, Julien Issartel, Olivier Guillaume, Jean Clobert，Extreme lifespan of the human fish (Proteus anguinus): a challenge for ageing mechanisms Biology letters，Published 12 January 2011. DOI: 10.1098/rsbl.2010.0539
[45] BROCAS J, VERZAR F. The aging of Xenopus laevis, a South African frog. Gerontologia. 1961;5:228-40.
[65] Nature, How nails regenerate lost fingertips
[66] Makoto Takeo,Wei Chin Chou, Qi Sun, Wendy Lee,Piul Rabbani, Cynthia Loomis, M. Mark Taketo & Mayumi It, Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration, Nature 499, 228–232 (11 July 2013) doi:10.1038/nature12214
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[68] Wired, Creepy 'Human Fish' Can Live 100 Years
[69] Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species, J Comp Physiol B. 2008 May;178(4):439-45. doi: 10.1007/s00360-007-0237-5. Epub 2008 Jan 8.
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[71] Kara TC1.，Ageing in amphibians，Gerontology. 1994;40(2-4):161-73.
[72] Patnaik BK1.，Ageing in reptiles，Gerontology. 1994;40(2-4):200-20.
（十八）哺乳动物的衰老
这一章我们讨论哺乳动物的衰老，以及大脑和智慧的演化对寿命的影响
待到生物演化到哺乳动物阶段以后，与生殖相关的逐步衰老就变得非常普遍了。到目前为止，除了裸鼹鼠外，还没有观察到有其他不会衰老的哺乳动物。
哺乳动物的渐进式衰老现象的产生，我相信是与哺乳动物的生活习性相关的。哺乳动物一方面拥有比低等动物相对更发达的大脑，也因此拥有了超越本能的，更加广泛的学习能力和适应能力。也正因为如此，许多哺乳动物并不能象许多低等生物，可以如某些先进导弹的“发射后不管”一般，也来个“生殖后不管”。许多低等生物，甚至是比较高等的爬行动物的后代，因为母体“生殖后不管”的缘故，它们只是靠遗传获得了一些生物本能，然后靠自己去自生自灭，它们的父母大多都不介入其中或者介入不深。相比之下，哺乳动物，通常需要花费许多时间来哺乳，同时教育后代各种生存的能力。和它们相对发达的大脑相对应的，是有许多需要后天获得的知识都不是自动的写在DNA里面了，这些知识都需要父母亲去教会它们。哺乳动物发达的大脑和这种教育方式，大大增加了它们对环境的适应能力，但也增加了上一代的教育成本，同时也因此产生了下一代对上一代的依赖以及对上一代有更长寿命的需要，因此生殖期结束后自杀并不适合绝大部分的哺乳动物。另外，绝大部分的哺乳动物都是多次繁殖动物，那么在演化过程中，哺乳动物如前文提到的北极灯蛾毛虫一般，重新调整自己的生命周期，演化出一个在性成熟后，随年龄逐步衰老的机制，就是一个水到渠成的事情了。
各种哺乳动物随着大脑的发达程度，许多物种都出现了对工具的使用、语言、分工、合作、沟通，社交、甚至娱乐等等需求，这些都对知识和生存技能的传播提出了更高的要求。许多大型群居哺乳动物，老年个体大脑内存储的知识与生存技能可能对群体的生存和竞争有益。所以，基因里面那些可以将老年期延长的开关就会被自然选择所选择出来并被打开，于是它们的老年寿命就相应延长了。有些哺乳动物即便过了生殖期也还有很长的寿命，如此种种，都是对环境和竞争的适应罢了。
图77. 2013年，BBC的报道，观察到有经验的老年叶猴会帮助年轻的雌性叶猴接生。同样的现象最近也在金丝猴身上被观察到，这被认为可能是灵长类的一种普遍现象。由此可见，许多老年哺乳动物大脑里面积累的知识，对于增加种群的适应性和竞争能力也是有相当大的帮助的
图78. Irene Pepperberg博士和她著名的非洲灰鹦鹉Alex（1976-2007）。大脑只有核桃般大小的Alex被证明可以掌握相当复杂的人类语言，并有一定的数学能力。他可能有大约5岁儿童的智商和2岁儿童的情商。聪明的非洲灰鹦鹉的正常寿命在60岁左右，才31岁便死亡的Alex被认为在死前并没有将它的智力的潜力完全表达出来。可以通过语言和我们进行思想交流的Alex，证明了动物可以拥有相当程度的智商和语言的[73]
当我们知道动物的生长发育，乃至寿命都是可调的以后，那么，关于大脑的发展演化，以及智慧的发展和寿命的关系，就会有一个非常有趣的推理和推论了：
1. 大脑的发育和智慧的增长，是可以增加动物对环境的适应能力和竞争力的，这是很简单的道理。
2. 知识与经验的学习与积累是需要时间的，适应能力是和知识经验的积累相对应的， 这种适应和竞争力因此是和时间相关的。在这种情况下，适当的延缓衰老，延长寿命，是可以增加竞争力的。那么，适当延缓打开衰老开关和死亡开关的个体，因此会被选择出来。两者之间，也会在自然选择的取舍下，达到一个平衡。
3. 也就是说，生物的生长发育以及寿命，是和大脑的发育和智慧的发展相关的。这是一个非常有趣的推论。
至于绝大多数哺乳动物为什么不能够如某些爬行动物一般，采取不会衰老（Negligible senescence）的生存策略，这相信和哺乳动物的演化历史相关。在约2亿年前的三叠纪晚期，早期的哺乳动物与恐龙几乎在同一时期正式出现了。当时君临天下的大小恐龙占据了绝大部分的生态位置，而早期的哺乳动物的体型微不足道，主要靠昆虫等生活在丛林中的小型猎物维生。早期的哺乳动物并不处于生物链的顶端，它们是处于一个生存压力很大的竞争环境的，这些压力往往会导致它们加快世代交替，及时的触发它们的自杀机制以不断适应高压力高变化的环境。所以，现代的科学实验室里，在威胁和压力下变得胸腺缩小，生长缓慢，神经兮兮的幼鼠在我看来，其实不是什么奇怪的事情。 它们在告诉我们，在远古的恐龙时代，那个哺乳动物刚刚出现，只能沦为他人食物的年代，只有这样身形变小，神经兮兮，敏感小心并可以将这种敏感与恐惧遗传[46]的个体才能生存。
下图是一个最早期的哺乳动物，吴氏巨颅兽（Hadrocodium wui）与一枚曲别针的尺寸比较。可以想象，这样的一只动物，在恐龙横行的年代，是一个怎样微不足道的存在。和同时代寿命可能超过200岁的大型恐龙相比，早期的哺乳动物的寿命很可能不会超过现代的一只老鼠，甚至可能只有短短几个月。不过这并不影响它们的后代，可以演化成如弓头鲸一般，拥有超过200年的寿命的巨兽。由此两个极端我们可以看出，即便是哺乳动物，对于寿命这个变量，也可以拥有多么大的调节余地。
图79. 最早期的哺乳动物吴氏巨颅兽（Hadrocodium wui），与一枚曲别针比较大小，它的寿命相信不会超过现代的一只老鼠
图80. 哺乳动物中，寿命可能长达200岁的弓头鲸（Bowhead whale），通过比较吴氏巨颅兽和弓头鲸，我们可以看出，即便是哺乳动物，对于寿命这个变量，也可以拥有多么大的调节余地
另外呢，传统上人们认为的，动物小则新陈代谢会加快，因此寿命短云云，其实是不准确的，这点可以从体型同样很小，新陈代谢也不慢，却非常长寿的洞螈身上得到验证。寿命和体型大小无必然联系，只和压力以及相应的生存策略有关。不过动物因体型小而导致生存压力大倒是很常见。
打个简单的比方，一些不会衰老的大型爬行动物就好比是植物中寿命极长的大型乔木，而早期的哺乳动物就好像是寿命很短的小型灌木甚至一年生草本植物一般，或者如动物界中，寿命极短的昆虫一般。它们对寿命采用不同的策略，只不过是适应环境，各取其道而已。不过，相对发达的大脑、哺乳以及育儿却又延续了哺乳动物的生殖寿命，导致了它们生殖期结束后，即要自杀却又不能象许多低等小型动物一般在生殖后立即自杀，这便是一个矛盾。或许是为了解决这个矛盾，渐进式的衰老机制便在演化过程中被选择出来了。亿万年后，风水轮流 转，大型爬行动物的灭绝，让哺乳动物登上了历史舞台。不过，哺乳动物在早期演化出来的这种衰老与死亡机制，也就一并遗传下来了。
讨论到这里，有一个小细节其实可以讨论一下的。上一章我们讨论过了鳄鱼的牙齿。因为，若要象鳄鱼那般不会衰老，是需要满足许多技术细节的。 比如牙齿的磨损就是一个大问题，而鳄鱼是可以终身换牙齿的。 和鳄鱼相比，大部的哺乳动物只能更换一次牙齿，或者不换牙。其实，更换一次牙齿，和终生换牙，在技术上，区别并不是很大。鳄鱼之所以可以终身换牙，是因为鳄鱼牙板上有干细胞，这些干细胞可以生成新的牙齿。而通过从猪的身上的研究表明，成年猪在换牙之后，它们的牙板发生了细胞凋亡。而我们知道，细胞的凋亡，是程序化的。由此可见，许多哺乳动物其实只是在第二次换牙后，关闭了这个开关而已，并非我们在技术上做不到。
那么哺乳动物的体内究竟发生了什么，导致了哺乳动物的衰老呢？ 哺乳动物体内的衰老机制又是如何产生的呢？关于哺乳动物，包括我们体内的衰老和死亡机制，科学界还不十分清楚，有时甚至还很混乱，经常时不时的有这样或者那样的发现说，发现了某个“长寿基因”，找到了“青春的源泉了”，随后又被更新的发现所推翻。不过，我们或许也可以从一些极端现象中来寻找一些端倪。
其实关于衰老和死亡的起源，通过前面漫长的讨论，我们已经基本了解了，我在下面再简单重新理顺一下：
首先，我们需要注意到，哺乳动物体内是有“永生”的细胞的。首先我们的生殖细胞便是永生的，如果没有生殖细胞的永生，我们就不可能传宗接代。它们可以无限制的分裂，并没有如体细胞般的有分裂次数限制，也没有所谓的端粒长度等等的限制，也因此没有所谓寿命的限制。其次，哺乳动物体内的癌细胞因为某种故障所致，也变成了“永生”的，它也可以无限制的分裂。另外呢，哺乳动物体内是有成体干细胞的，这些干细胞参与了受损器官的修复以及血液和皮肤的再生，它们似乎也是没有分裂限制的。老鼠骨髓内部由造血干细胞分化出的第一代造血祖细胞也可以再生很长时间——虽然没有干细胞那么长[47]。我们现在也知道了，体细胞和胚胎干细胞之间，其实差别不大，体细胞是可以被逆诱导成可以“永生”的多能干细胞的，它们本质上是同一个东西——就好比蜜蜂的蜂后于工蜂是同一个东西一样。 所有的这些，都在告诉我们，曾经存在于水螅体内的“永生”的本能，其实都还存在于我们的细胞和整个系统之中，之所以没有表现出来，只是因为它们被压制住了。
其次，我们应该注意到，哺乳动物的衰老，从来就是与生殖相关的，而不是与年龄相关。所以我们可以观察到一个15岁的人类没有衰老，而一只15岁的狗已经严重衰老了。既然我们已经知道，理想状态下的“永生”才是生命的基本属性，细胞总是可以通过各种手段，获得相当程度上的“永生”。而且，我们也知道，寿命也对于生命来说，也是一个可以调整的变量。我们的整个机体，也需要在必要的情况下，在环境改变后，在各种需要延长或者缩短寿命的情况下，改变自己的寿命或者衰老速度，以此来适应自然选择。
想想看，为什么本文2.1的思想实验中描述的那团细菌是“永生”的呢？答案很简单：因为没有一个信使，在适当的时间，通知那些细胞群说：“时间到了，你们当中的某些该自杀了！”它们的系统太简单了，还没有演化出这套复杂通讯机制。所以，如果要做到上述这一点，在我们的身体内部，这个衰老机制就必须要拥有一个通讯机制，它可以通过这个机制来和全身的细胞通讯，通知它们在适当的时刻做出适当的反应。当然，这种应变机制还要涉及到包括表观遗传等的各种机制的参与。
那么现在我们可以查找一下，我们已知的可以和全身细胞通讯的机制有哪些呢？按照这个要求来寻找，我们很快可以找到符合这个条件的内分泌系统、以及由内分泌系统所产生的化学物质——激素和各种信号分子。激素是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质，它的分泌量非常非常的小，但是却效果非常明显，它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。
我们在前面已经讨论过了，激素是一种信使，是身体各部分通讯的媒介，是它们用来和细胞通讯的工具。大多数激素通过与特定的胞内或细胞膜表面的“受体”（Receptor），结合来启动特定的细胞作出应答。现代的研究告诉我们，大脑是我们内分泌系统的主腺。它一方面通过遍布全身的神经系统来调控我们的各种生理机能，另一方面还通过分泌各种脑激素来调控内分泌系统分泌各种激素，从而达到直接或者间接与人体各个组织器官以及细胞通讯的能力。另外呢，激素并不仅仅是由内分泌系统产生的，神经系统和免疫系统也会产生一些细胞因子(细胞激素)，并反过来影响内分泌系统和其他系统，形成一种反馈循环。这三大系统的纠葛与相互作用，构成了一个非常复杂的内分泌——神经——免疫系统网络。
图81. 压力与内分泌——神经——免疫系统网络的复杂关系
而根据我们前面的分析，“广义的压力”是造成衰老和死亡的一个关键因素，也是生物调整自己寿命的一个主要参考参数。而我们知道，我们的大脑是“广义压力”的汇集点，所有的压力最终都会通过神经系统或者其他渠道汇集到大脑。因此，由大脑来反馈和适应压力，并调控生命周期以及各阶段寿命的长短，并通过各种表观遗传来应对压力，做一些后天改变，并且对改变有选择性的遗传或者部分遗传，将是一件非常自然的事情。这也反过来解释了为什么大脑会是我们内分泌系统的主腺体。大脑还可以通过内分泌系统去调控我们的免疫系统以及我们的生长、发育、衰老等等全系列过程。总之，我们的压力汇聚点——大脑控制了我们的神经、内分泌以及免疫这三个与我们衰老和死亡密切相关的系统。所以，如果大脑的内分泌出现了故障，我们往往可以观察到许多与生长发育相关的故障：比如，侏儒症，巨人症等等。
另外，或许是为了确保这套系统能够杀死我们，我们系统中可能还有一些自毁装置。即便在控制系统也就是我们整个控制的中枢——大脑的某些功能失效的时候，也可以自动诱发我们身体的一些关键部位的组织细胞自杀（凋亡），导致我们整个系统自毁。在讨论癌症的时候我们已经提到了，许多种类的细胞的生长都是需要细胞因子（一种信号分子）的刺激的，如骨髓细胞的生长就需要相关的细胞因子，体外培养的骨髓细胞如果没有得到细胞因子，也就是说失去了那些持续通知它们，告诉它们让它们继续活着的信号，它们就会立刻开始进入凋亡程序，也就是主动自杀。这其实有点象我们电路设计的一个常用思路：我们会利用一个继电器的“常开电路”来控制一个电路，这个电路的运转是需要一个控制信号的，这个控制信号就是维持对继电器的通电，只有当继电器通电的情况下，这个电路才能维持运转，一旦这个继电器失去维持它吸合的信号电流的时候，这个继电器就会断开，那么整个电路系统也就停止了。
我们的基因里面也有许多各种各样的细胞生长促进和抑制基因，前面已经讨论过了，在癌症研究里面，许多都被认为与癌症相关，被称为原癌基因和肿瘤抑制基因。它们若突变，往往会引起各种问题。其实这些基因存在的更主要的原因应该是，它们中的某些，是用来进行生长发育以及寿命调节的，目的之一是让我们缩短或者延长寿命的，癌症其实只是一个副产品。它们如何工作，以及工作的结果如何，就看我们的系统如何调配这些控制因子了。
现代关于免疫学的研究告诉我们，我们的免疫系统，神经系统（包括神经内分泌），内分泌系统这三大系统是高度协调统一的。内分泌系统产生各种激素，也就是信号分子与各个系统通信，反过来，免疫系统和神经系统也会产生信号分子，影响内分泌系统。这三大系统通过“信息分子——受体”这样的方式，互相联系，互相通讯，互相影响。而压力这个参数，则处在三大系统的中间位置，同时对三大系统施加影响。
广义的压力其实代表的是周边环境和自然选择对我们的的影响，为了适应自然和竞争的需要，围绕这压力这个中心，基于我们拥有内含的理性状态下“永生”能力，或者某种程度上的“永生”能力，生物需要在“永生”的基础上，将自身的生长、发育、衰老、死亡、以及寿命等等，变成可调的。这种可调能力，也成为了演化和竞争中的一个非常重要适应手段，生物时不时的调整和改变这个变量，这对于它们对自然选择和环境的适应，起到了非常重要的作用。
与此同时，随着各种哺乳动物的智慧的发展，大脑和智慧以及经验的积累，在提高竞争力的同时（这意味着竞争的压力会降低），也会在自然选择的作用下，影响哺乳动物的寿命。
总之，因为某种程度上的“永生”并不困难，所以，寿命，包括细胞和生物整体的寿命，因此可以成为演化和竞争的一个可调节的手段，生长发育因此也是可调的，死亡也因此是一种程序化行为，衰老也是程序化行为，甚至机体对癌症的抑制，也应该是可调的，过了一定的年龄以后，我们机体对癌症的抑制肯定是“故意放水”了的。 我们连衰老和死亡都是程序控制下的主动行为，何况对癌症的抑制乎？………
备注与参考文献
[46] Nature, Fearful memories haunt mouse descendants， Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations
[47] Busch K1, Klapproth K1, Barile M2, Flossdorf M2, Holland-Letz T3, Schlenner SM4, Reth M5, H?fer T2, Rodewald HR1. Fundamental properties of unperturbed haematopoiesis from stem cells in vivo. Nature. 2015 Feb 26;518(7540):542-6. doi: 10.1038/nature14242. Epub 2015 Feb 11.
[73]参考维基百科词条：Alex (parrot)， https://en.wikipedia.org/wiki/Alex_(parrot)
（十九）“自我意识”，究竟是什么？
抱歉，最近因为一些个人生计及其他琐事，使得自己无法静下心写这篇东西。（大脑罢工了，拒绝思考，更没有兴趣写东西，所以我也没办法，呵呵）。所以此文停了整整3个月，非常抱歉。也在此向关注此文的河友表示感谢。
这次的话题，是由 “我们的本质究竟是什么？”所引发的，因为后续的话题，需要知道这个问题的答案。而如果要搞清楚 “我们究竟是什么？”，那么似乎首先需要搞清楚 “我”， 又是什么？，这个“我”，在这里指的是“自我意识”中隐含的那个“我”。
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在展开今天的话题之前， 我们继续讨论一小段和上一篇相关的话题：哺乳动物的衰老。关于哺乳动物衰老的产生， 我相信是综合因素所致，而程序化的衰老，相信是其中最关键的。并且， 衰老， 应该也和“性选择”有关。
下面是一组图片，分别是奥黛丽 . 赫本在不同年龄段时的照片。各位男同学， 只需要凭男性的直觉去感觉，就很快可以觉察， 她们在“性吸引力”上的巨大差别。中间两幅照片（图82，83），显然在性的吸引力上， 在统计学上更具有诱惑力（我不排除有人会对第一和第四张照片时期的她感兴趣，不过， 统计意义上，显然第二张和第三张照片时期的她，对男性要更具性的吸引力）。通过这么长时间的讨论， 我们已经可以相信，她的脸上和皮肤上的胶原蛋白的增减，都是受程序化控制的。在第二张照片所显示的少女时代，她脸上和皮肤上的胶原蛋白，明显比第一张照片显示的童年时候增多，同时各种女性的性征出现，全身开始焕发出性的吸引力。第三章照片中的赫本（图83）则浑身都向外辐射出一种成熟女性的魅力。不过，随着年龄的增长，她脸上的胶原蛋白又逐渐开始流逝，皮肤开始松弛，这使得她逐渐开始显示出衰老的模样，第四张照片的她，虽然依旧优雅，但是，作为一个女性的“性吸引力”，则几乎荡然无存了。最后一张照片（图85）所显示出的儿童早衰症患者（4岁），则在极短的时间内，就将一个人的程序化的衰老过程，演绎得清清楚楚。
图81，赫本童年时期的照片
图82，有女初长成，赫本的少女时代，开始散发出对男性的性吸引力
图83, 全身散发出成熟女性魅力的赫本
图84，老年时期的赫本，虽然依旧优雅，但是，她身上的女性的“性的吸引”力，已经基本消失
图85，一个4岁的早衰症患者。（孟加拉男孩巴耶济德-侯赛因），在极短的时间内，就将一个人的程序化的衰老过程，演绎得清清楚楚
老年的哺乳动物，在种群需要它们的大脑的知识的同时， 或许，也通过衰老导致的“性选择”，来逐步的让它们退出生殖舞台，以加速DNA的更新。至于为什么不干脆直接迅速切断中年个体的生殖能力，并同时保持它们的生命力， 我相信可能是选择和竞争的结果。对于许多种群来说， 自然环境和选择可能要求在某些需要迅速扩大种群的情况下，中年个体也需要担负生殖的任务，以此维系种群数量。当然，他们的生殖能力， 也会被程序控制得逐渐衰退。不过，如裸鼹鼠那样的不会衰老， 并到死亡之前都维持旺盛的生殖能力的种群，也是有的， 这其实是各个种群对各自环境适应和选择的结果。
当然， 性选择可能只是导致衰老的其中的一个原因，导致衰老的，应该是多种因素的综合结果。
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通过前面漫长的讨论， 我们已经了解到了关于寿命的许多有趣的现象和事实。不过，在继续深入讨论寿命的问题之前，我发现有一个话题，是我们绕不开的，因为，后面的讨论，将涉及到一个最本质的问题：我们的本质究竟是什么？，而这个问题，又和“自我意识是什么？”相关，所以，这一节，我们将讨论“自我意识”。
作为一个观察者， 在对被观察对象进行观察的时候， 往往会忽略了一个事实：观察者本身，实际上也是一个参数，也是要被纳入考量的。现代的量子理论的一些模型， 便将观察者本身，甚至观察者的意识，都作为参数纳入了他们的理论当中。一些量子理论的模型认为，观察者的意识，会引发波函数的坍塌。根据这些理论模型，观察者的意识，无疑会改变观察结果。我们现在讨论的话题虽然没有量子理论那么玄而又玄，不过， 观察者本身，以及观察者的“自我意识”，却的确是要被纳入考量的。
举个例子，当我们在讨论“永生”以及寿命这个话题的时候， 我们经常会被一个问题所困惑：究竟谁才是“本尊”，谁才是那个“我”？比如西西河的一位网友便对细菌的“永生”提出来一个疑问：两个分裂后的细菌，究竟谁才是那个细菌的“本尊”？如果搞不清楚谁才是那个细菌本身，那么， 讨论细菌的“永生”的概念， 似乎无从谈起，至少， 这会让人很困惑。稍微思考一下就知道，和这个问题类似的现象， 在生物界中其实比比皆是。比如：水螅的出芽生殖，产生了新的个体，那么两个水螅中，谁才是原来的那个水螅呢？树木的营养生殖，分发出来新的个体，也有同样的问题：谁才是那个“我”？
我个人对这个问题的简单答案，已经在前面的回复中简单解释过了，详细见链接：链接。
不过，更具普遍意义的答案，我认为其实要更复杂许多：作为一个拥有“自我意识”的人类，在我们的潜意识里，会将“自我意识”赋予我们的观察对象，默认它们也是具有“自我意识”的。我们因此赋予了被观察者 “我”的概念，赋予了它“独立个体”的属性。而其实，这个“自我意识”，是一个被拥有“自我意识”的我们，在潜意识中，条件反射的附加在被观察对象身上的。所以，我们的意识，在此刻，已经开始影响并干扰我们的观察结果。而我们若要将事情的本质看清楚， 就需要将它们，也包括我们人类本身（因为人类本身也是被观察对象），所被附加的“我”的属性，从被观察对象中剥离，剥离“自我意识”属性后的被观察对象，将是一个更加接近事物本质，纯粹的被观察对象。
举一个简单的例子：很显然，细菌应该是没有自我意识的，至少，它们没有如人类一般完整的“自我意识”。 也因此， 对于它来说， 其实很可能是没有“我”的概念，没有“本尊”的概念的。当一个细菌分裂成两个以后，它们压根就不在意究竟哪个才是“我”。当我们在纠结谁才是它的“本尊”的时候， 这其实是作为观察者的我们，在我们的“自我意识”诱导下的一个自然反应。
在剥离这些生物的“自我意识”属性之前， 我们首先要讨论一下， 什么是“自我意识”，以及“我”的本质是什么？
其实关于自我意识的本质， 至今科学界都没有答案。下面的论述，只是因为我对此有过很长时间的思考，也得出了一些有趣的结论，现在拿出来，简单讨论一下，希望可以抛砖引玉。
通常我们讨论的，广义的自我意识，定义大体如下：自我意识是人对自己身心状态及对自己同客观世界的关系的意识。自我意识包括三个层次：对自己及其状态的认识；对自己肢体活动状态的认识；对自己思维、情感、意志等心理活动的认识。（此定义来自互动百科）
考虑到大多数生物并不具备如人类这样的发达的大脑，我们仅对相对狭义的“自我意识”进行讨论：对自己及其状态的认识；对自己肢体活动状态的认识。这是构成自我意识的基础。至于更广义的自我意识，其实是这两者的延伸。
个人以为，即便是上述的，狭义的自我意识的描述和定义，也是不精确的。我们现在要讨论的，也是更精确一些的，是我们意识中， 纯粹的那个“我”的感觉。也就是：“我”的主观主体是什么？。其他的感觉，都是由这种“我”的感觉所延伸和附加的。要搞清楚自我意识，首先我们要认清这种感觉究竟是什么？
再次强调，我现在要讨论的， 只是那个纯粹的“我”的感觉，这是“自我意识”产生的基础。这个感觉， 相信和许多的感官相关， 比如它可能和视觉，听觉，触觉，嗅觉， 味觉，空间感，甚至思维， 语言，知识等等等相关， 不过， 我们暂且把这些复杂的因素先丢到背后， 仅仅讨论那个纯粹的，“我”的感觉。
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说个题外话：“自我意识”这个话题， 其实不太适合在网络进行大规模讨论。因为， 它涉及到精神层面的一些思考，对这个话题的安全性，我是有顾虑的。这个话题一度曾经让我精神恍惚，不知身在何处，并开始困惑：“我”究竟是谁？准确的说，是困惑：“我”，究竟是什么？” 呵呵。所以我一直避免在这篇文章里面探讨这个话题。
所以，在讨论之前，我觉得还是有必要在此提醒大家，关于这个话题，如果感觉不适，请停止思考，然后将注意力分散，或者将注意力集中到第三方的事物上，我自己的经验是， 一般情况下，由此引发的不适可以很快得到缓解。
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关于自我意识究竟是什么， 大脑又是如何工作的，其实有无数的文章和无数的假说和科学研究，到目前为止， 并没有能够受到广泛认可的结论。它到目前为止， 在科学界，其实还是一个未解之谜。既然这是一个未解之谜，那么，各位看官不妨看看我的解释，呵呵。
我在这里的提法，是我的个人原创观点，也是我对我自己大脑进行的一个“思想实验”。我个人觉得，认识我们大脑的有效途径之一，就是让大脑自己运转，把我们自己的大脑作为一个被观察对象，然后观察它的思维过程。这就好象观察镜子里面的自己，它自己会告诉我们答案。当然， 我也不知道是否有其他人有类似的说法和总结，至少我没有看到过，如果有，那便是大家所见略同了。
和本文一贯讨论的方式一样，若要讨论 “自我意识 ”，我们也要从生物最古老的演化， 从最极端的特例说起。
下面是我在《死亡起源（四）—— “永生”的思想实验》 链接中曾经列举过的一张图片：“领鞭虫”（choanoflagellates）的“多细胞的集聚态”（multicellular colonies），通过前文我们已经知道，这种单细胞生物“领鞭虫”（choanoflagellates）可以由多个单细胞个体聚合成团，由此转化成一个多细胞的集聚态（multicellular colonies），并且它们在细胞之间还存在细胞间通讯。它们是生命由单细胞生物演化为多细胞生物的一个可能途径。并且，这个领鞭虫的集聚团，已经有了原始的细胞的分化，可以分化出不同的形态。而且，在某种意义上，我们已经可以将这个细胞团的集合， 看成是一个原始的“单个”的“多细胞生物”了。为了说明“自我意识”的演化途径，现在我们做一个假设，假设这个单个的“多细胞生物”已经拥有某种意义上的“自我意识”了，那么，它的这个“自我意识”，若要演化成真正有效，有意义的“自我意识”，它必须拥有什么样的特点呢？
它所必须拥有的一个重要的特点就是：它必须具有扩展性！它必须具有相当大的灵活性（Flexbility）和适应性。
图86，单细胞生物“领鞭虫”（choanoflagellates）可以由多个单细胞个体聚合成团，由此转化成一个多细胞的集聚态（multicellular colonies），并且细胞之间有细胞间通讯。它们是生命由单细胞生物演化为多细胞生物的一个可能途径
我们举个例子：比如说， 这个由许多个领鞭虫的“多细胞团”所构成的“单个多细胞生物体”， 它一开始只有一个细胞，过了一段时间，另外一个细胞和它聚集，变成由两个细胞组成的细胞团。随后，聚集的细胞越来越多，逐渐凝聚成团。比如它目前的构成，是一个由15个细胞构成的细胞团。我们做一个假设：这个15个细胞构成的细胞团所构成的“单个多细胞生物体”， 是拥有自我意识的， 它能够认识到“我”的存在。
由于这个多细胞团是可扩展的，那么，很自然的，会出现一种情况：当第16个细胞加入它们，和它们融为一体的时候，它的这个“自我意识”，如果要能够有效工作，就必须在“自我意识”上，要能够接纳这第16个细胞，并且在“自我意识上”，不应该对第16个细胞进行排斥性的意识反应，这个由16个细胞所构成的新的细胞团，将在“自我意识”上，重新构析出一个由16个细胞构成的，“我”的概念。
我们仔细想想，如果它不具备这个扩展的能力， 那么，细胞总数可扩展的它，就不可能拥有自我意识，这个概念很好理解，对吧？
与此相反，当其中有一个，或者多个细胞 （比如说有3个细胞）从这个细胞团脱离的时候，剩下的细胞，也应该在“自我意识“上， 迅速的认识到脱离的那3个细胞， 从此不再属于“我”的一部分，而是属于“他”了。剩下的那13个细胞， 将在“自我意识上”重新组合，并重新构成一个由13个细胞所构成的，“我”的概念。
之所以拿领鞭虫来做例子，是因为它可能是单细胞生物向多细胞生物演化过程中，最原始，最极端的例子，通过观察最极端的例子， 我们往往更容易观察到事物的本质。
然后呢， 我们都知道， 复杂生物， 都是会生长，会发育的，同时， 体内的细胞也不断的在凋亡，在消失，因此， 复杂生物“体内”， 是一直不断地存在着大规模的，和上述领鞭虫的细胞的聚合或者分离类似的现象。（注意: 当我在这段话里面，用 “体内”这个单词描述我们的时候， 我其实已经在下意识的，受到了“自我意识”的影响和暗示了，而下面的讨论， 则会继续剥离自我意识对我的思维的影响）
我们现在拿我们自己来做观察。我儿子3岁时，我曾经替他理发，并观察他的反应。相信在理发之前的那一瞬间，我儿子在“自我意识”里面，还是将它的头发，当作他身体的 “我”的一部分的，而当头发脱落到他脚下的时候， 他已经在开始好奇地用脚踢地上的头发了，这说明他已经意识到，这些头发此时已经不再是他身体的一部分了，已经不属于“我”了。据说儿童的自我意识一直处于发育和完善的过程中，观察3岁儿童的自我意识，也算是一个比较代表意义的例子。
我们再举一个例子，我们都有换牙的经历，在我们的乳牙脱落之前，我们会很自然的把牙齿作为我们“我”的一部分，甚至很自然的忽略它。而在它脱落之后，当我们把它拿在手上端详的时候，这颗牙齿，显然就在意识上，脱离了“我”的范畴了，我们已经不把它看作“我”的一部分了。不过，反过来，如果我们在牙齿脱落处，镶一颗牙，甚至植一颗牙呢？ 仔细想想，当我们开始习惯它，甚至忽视它的存在的时候，这个原本不属于我们的牙齿，是不是已经开始成为了我们的一部分，在意识上，被我们接纳入了“我”的范畴了呢？
图87，正在换牙的儿童，这个司空见惯的画面里，其实隐藏着关于自我意识的秘密
那么， 再举一个更加扩展的例子：如果有人脱落的不是牙齿，而是断肢呢？ 然后， 他又安装了假肢，他在自我意识里面， 是否也会如处理这个假牙一般，首先将断肢排除在“我”的范畴之外，同时逐步地将假肢接纳入“自我意识”的范围呢？
我认为答案是肯定的，经过一段时间的适应后，我们的自我意识，会逐渐地将假肢纳入自我意识的范畴 ——至少，是某种意义上的，自我意识的范畴。
图88，安装了假肢的“刀锋战士”，南非运动员Oscar Pistorius
和我们接纳假肢的过程类似的是，许多心理学家认为，婴儿在出生时是没有自我意识的。这个学科的开创者之一，奥地利精神分析学家玛格利特.玛勒（Margaret Schonberger Mahler，May 10, 1897 – October 2, 1985）认为，新生儿不能把自己同外界环境区分开来，也没有自我意识。5个月大的婴儿或许可以认识到母亲的存在，不过， 也仅仅是如此而已， 他/她认为他和母亲是一体的， 而世界的其他部分， 是有隔离的另外一部分。她们认为，因为新生儿还没有发展出完备的自我意识，所以我们经常会观察到，新生儿把自己的小手或小脚当玩具来玩耍的情景。
那么我们再想想，这和我们上面讨论的领鞭虫的“多细胞团”的“自我意识”的扩展性的例子，是不是一模一样的呢？
好，明白上述现象背后的内在本质以后， 那么我们再扩展一下概念：我们的衣服。
让我们静下心来感觉一个问题，注意，不是思考，而是凭感觉，凭直觉去感觉（讨论自我意识，我认为直觉往往是最靠谱的）。我们感觉一个问题：什么是“我”——直觉上的“我”。“我”仅仅是没有穿衣服，赤身裸体的“我”吗，还是我们在穿衣服的时候，压根就对衣服没感觉，压根就把包含衣服鞋袜在内的， 整体的，穿着衣服的“我”都当成了“我”了呢？ 仔细想想，答案显然是后者：我们会忽视衣服的存在，将衣服也当作我们身体的“我”的一部分了。而当我们将衣服脱下的时候，我们对衣服的感觉，是否就如同我儿子对被剃下的头发，以及脱落的牙齿的感觉一样，在衣服被脱下的那一个瞬间，它立刻会从“我”的意识上剥离了？
这说明了什么？这说明了：自我意识， 的确是有扩展性的！而且， 经过适应和熟悉的“自我意识”， 就如同衣服一样，是可以被迅速的组合，也可以迅速的被剥离的！
（关于衣服，有一个特例。我们都是从小就穿衣服长大的，对衣服没有特别的感觉。而对于偶然被发现的 “狼孩”来说，就不一样了。通常， 我们都会看到这样的报道，“狼孩”们刚一被发现的时候，如果给他们穿上衣服，他们往往会将衣服撕碎。他们往往要通过比较长的时间，才能接受衣服这个事物。这，其实也是自我意识的表现的一个特例，从来不知道衣服为何物的他们，在自我意识上，并没有学会将衣服融入自我意识当中，他们还需要时间去学习。这也是许多小孩不喜欢穿衣服的原因之一，我们可以观察到， 许多小孩，当脱掉衣服后，他们往往会变得很兴奋，并拒绝穿上衣服。）
好，我们再扩展一下：我们静下心来，再感觉一下，我们骑自行车的感觉。当我们熟练掌握自行车的骑车及技术，当所有的动作都成为“下意识”的时候，我们感觉一下，我们骑在自行车上的时候，什么才是“我”？ 请凭直觉去感觉！
“我”只是那个赤身裸体的，纯粹的“我”吗？还是仅仅是自行车上的，那个穿着衣服的“我”？还是，我们压根就将“我”，以及自行车这个整体，都当作了“我”？仔细想想！
仔细想想，我们就会发现，当我们熟悉自行车以后，我们其实已经将“我”，和自行车的整体，都融合成了一个新的“我”，就如同我们接纳我们的衣服、假牙、义肢成为“我”的一部分一般。然后， 当我们跳下自行车，或者在车上做其他动作（比如喝水）的时候，我们的“自我意识”却可以立刻和自行车分离，将自行车从“我”的概念中迅速剥离。
图89，骑自行车的我们，在自我意识上，经常是和自行车融合一体的
现在， 我们开始有些明白， 所谓的“肌肉记忆”，其本质可能是什么了吧？呵呵。那是我们“自我意识”扩展并存储的表现。
好，我们再扩展一下：我们静下心来，感觉一下，我们开汽车时的感觉。当我们熟悉了汽车的驾驶技术，当所有的动作都成为下意识的反应，并且在集中精力驾驶汽车的时候，我们的感觉，是否和骑自行车的感觉，是一样的呢？我们，是否，其实，已经将“我”的概念，扩展到了整个汽车上面？
仔细想想，大家就会发现：答案依旧是肯定的。
好， 我们再扩展一下，假想一个更大的概念，我们此刻全神贯注驾驶的，不是汽车，而是一架巨大的Boeing 747飞机！或者， 是一艘万吨巨轮，甚至，是一个科幻片里面的，体积巨大的宇宙飞船…….
现在，我们将会发现， 我们的自我意识，其实，是可以扩展到接近无穷大的范畴的………。或许， 我们的感觉和神经， 并不能触及到被扩展端的末端（比如自行车上），但是， 在“自我意识”上， 我们是可以扩展过去的。
而且， 这种可扩展的“自我意识”，是可存储的，即便这个扩展对象暂时不存在了， 它也被存储在我们大脑的某处，随时可以被捡起来。另外，有些人，当四肢中的某一个因故被切除以后，他可能在很长的时间内， 还存有对失去的肢体的幻觉，觉得那个肢体还存在，相信也是这个原因。
这，便是自我意识的扩展性！
实际情况下，自我意识的这种“扩展”和“剥离”，会更复杂一些，它可能是动态的，在同一时刻，可能会同时存在不同部位的扩展和剥离。这要视具体情形，和具体过程的复杂程度而定。
好吧， 现在我们知道了， 武侠小说里面描述的，所谓的武功练到极致“人剑合一”，那其实不是形容词，而是事实。
好吧， 现在我们也知道了，道家经典以及各国文化中的打坐冥想后，所获得的“天人合一”的感觉，其实，那也不是形容词，那是由于， 我们将自我意识向周边无穷扩展所获得的感觉。
现在我们也知道了， 所谓的心理学家观察到的， 新生的婴儿，没有完全的自我意识，会将自己的肢体当作玩具，这其实， 只是因为他们还在学习当中，还在适应自己的四肢， 就和我们学习骑自行车一样。他们还在学习和适应，获得自我意识的感觉。
所以， 我们知道了， 即便是一个畸形儿，他有5个肢体，甚至， 一个八爪鱼，有8个肢体，他们也是可以获得自我意识的，因为， 自我意识天然具有扩展性和学习能力。
说一个题外话，有心理学家， 将著名的“镜子实验”当作检查自我意识的标准，我个人认为，这是不准确，不恰当的。（注：所谓的镜子实验，是在1970年由心理学家Gordon Gallup进行的，它指的是对婴儿和动物自我意识性的测试。他通过在婴儿或者动物被试体的脸上放一个彩色的点，然后让被试者站在镜子面前。如果被试者能够识别镜子里的点就是自己身上那个点，那么这证明他们具有自我意识。根据这个实验标准，婴儿大约在8个月以后会表现出自我意识。动物，例如黑猩猩、海豚甚至是章鱼也表现出自我意识。）
我个人认为，对“自我”的感觉和认识， 和认出镜子里面的我，是不能划等号的。“自我”的感觉和认识，是一种更基本的感觉，而认出镜子里面的自己， 是需要一定智慧的，是一种更高级别的对自我的认识。他们不能划等号。所以，我相信，许多的动物， 它们或许不能认出镜子里面的那个红点其实是自己身上的， 但是， 它们一定是拥有自我意识的。
这里其实还有一个问题：“自我意识的扩展性”的本质，又是什么呢？自我意识为什么可以随意扩展？
我个人认为，其实， 自我意识扩展性的本质，很可能不是扩展，而是反过来，是在寻找边界。这是因为，如我们向前追溯，追溯到初生婴儿，甚至追溯到胎儿时期，追溯到胚胎神经发育时期， “自我意识”，一开始，很可能本就是浑沌且无边界的，因为我们的身体在那时并未成形，从小小的胚胎开始，处于高速胚胎发育并迅速长大的我们，也没有静止的形状和边界（我们的肢端还在生长，尾巴也在逐渐消失），所以，“自我意识”必须是“流动”并且可以填充一切空间的。而我们后天需要学习的，反而是获得“自我意识的边界”的意识和概念，使得我们获得边界感，并与周边独立出来。这就好比“永生”是生命的内含属性，而死亡，特别是程序化的衰老和死亡程序，反而是需要进一步演化才能获得的。
正是因为自我意识的“无边界的流动性”，才使得各种不同形状和大小的生物（小到老鼠，大到蓝鲸），都可以获得自我意识；才使得，不同年龄段的生物，不管是婴儿，还是成年，或者突然肥胖，或者突然变瘦，不管身体现出现什么样的变化，自我意识，都可以充满并适应它。
关于自我意识的这种原始的无边界属性，可能初生的婴儿，甚至是发育中的胎儿，会最有体会，因为，那个时候的他们，还在建立自我意识的边界的过程当中。原始自我意识的这种无边界的 “流动性”和“填充性”，使得不同的，形状完全不同的物种，可以利用同一套机制，都可以获得相应的自我意识和边界感，这种边界感，是通过不断学习，并存储在大脑中的，而且，可以根据实际情况，随时调用合适的边界以匹配实际情况。
当然， 我们不是新生儿，也无法和他们交流，所以，新生儿的感受，我们无法获得，不过， 某些特别的情况下，成年人也可以感受得到这种“无边界”的自我意识：比如，在大脑受到损伤的时候，当我们失去或者暂时失去存储在大脑中的，后天学习到的边界的时候……..。
下面有一个有趣的例子，来自印第安纳大学医学院著名的的大脑神经科学家（Brain researcher ）Jill Bolte Taylor。她在1996年，她37岁的时候，经历了一次脑中风，手术后， 她经历了8年的康复期，并在康复期展开了对自己大脑的观察。她后来出了一本书：《My Stroke of Insight》，并因此名声大噪。她现在同时也是哈佛大学the Harvard Brain Tissue Resource Center的发言人。
作为一个脑科学家，她在中风醒来后的第一个反应竟是：很兴奋，因为她现在可以作为观察者，观察自己大脑的反应了。不过，当我通过看她自己的演讲视频，她也成为了我的一个完美的观察对象。呵呵。
在她的演讲中，她描述道：她中风醒来后，浑然不知所以，于是条件反射的去卫生间洗澡，在卫生间里面，她意识到自己 “失去了自我意识 ”。因为， 她发现，她的身体失去了边界，她的身体，象能量一样，充满了周围的空间，四处延展攀爬，她感觉到，她的手臂失去了边界，胳膊上的分子，和墙壁的分子混合在了一起 (blending together)，没有边界，无限延展………。
她的自我意识，此刻便处于一个浑沌且无限延伸的状态之中。
关于她这段经历的详细描述，请点击下面的视频链接，是她自己做的一个公开报告。
Jill Bolte Taylor， My stroke of insight ：链接视频
不过，我个人认为，作为一个著名的脑神经科学家（准确的说，她是一个“大脑科学家”），她也有一个重要的误解：她认为自己当时 “失去了自我意识 ”。这个误解，其实来自于她的成年后的自“我意识的思维惯性”。她被 “自我意识的思维惯性 ”误导了。实际上，她其实并没有失去自我意识，她当时所感受到的，其实是非常难得的，自我意识原始状态的真实体验。她似乎没有认识到，自我意识，其实本就是流动且无边界的。她失去的，不是自我意识，而是她因为大脑受损，暂时切断了她的自我意识在成长过程中，通过自我学习而获得的，某个瞬间的动态边界感。
图90，大脑科学家，Jill Bolte Taylor
图91， 1996年，中风后，刚做完手术的，时年37岁的Jill Bolte Taylor
好吧， 现在我们知道了，我们的自我意识（仅指狭义的，“我”的感觉），是一直随着我们身体和各种变化在做调整和适应的，它一直在做着动态的自我学习，自我组合，自我剥离。
现在， 我们可以做一个小结了：自我意识是什么？“我”又是什么？
答案是：“我”，其实，只是一个幻象。在每一个瞬间，它既具有瞬时的边界，使得我们因此拥有了主观独立感，于此同时，它又具有无穷的扩展性，可以无限扩展和组合。它既具体，又虚幻。它可以随时被附加，被组合，又可以随时被剥离。这一切，也包括它的边界，在每时每刻，每个瞬间，都随着我们的生活，在不断地动态变化之中。并且，这种“我”的感觉，伴随着它被代入我们的意识，并被我们的大脑进一步的抽象化之后，它就变得愈发不可捉摸，越发神秘。
在我们的意识深处，许多的现象的本质，皆来源于此……….
当我们知道了“自我意识”的这些有趣的属性之后， 我们自然的会提出一个更加深入而且基本的问题：“自我意识 ”，究竟是如何产生的呢？，并且，我们，在本质又是什么呢？
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附：这一节文章的内容，咋看或许会很难理解。不过， 其实，各位看官，只要穿上衣服鞋子，或者骑上自行车，找个清净的地方，一个人走走，然后仔细感受一下“我”的感觉，就会体会到，“我”的感觉，的确就是这么一回事。
另外，当我们在使用工具的时候，“我”的感觉，其实是会延伸到工具上的。
“我”的感觉，一定和各种感官相关，之所以不讨论包括视觉在内的各种感官和感觉，是因为，“我”个感觉， 不是由某一个感官确定的，它是一个综合的感觉的抽象结果。
另外， 我相信，IT工程师们的第一个反应便是，这种“我”的感觉， 可以编程模拟吗？ 呵呵。
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