前言
上海一妇婴孙路明大夫
如果先证者证实为新生突变（de novo ), 下一胎是否要做产前诊断，我们产前诊断中心目前的流程是：
必须明确所发现的新生的突变为已知的能够明确解释异常的表型，基因型和表型一致。而不仅仅提示是致病型。否则做产前产前诊断风险大。
考虑到生殖细胞嵌合可能存在，再发风险不同的的遗传病是不同的，需要查找文献后与病人咨询。多数1-2%，略高于普通人群，但也可以高达15%（如DMD）。
充分告知入侵性产前诊断的风险，及单基因产前诊断的技术风险。
黄尚志老师
1.只有涉及到生殖细胞的嵌合才是我们需要注意的。
1）它可能发生在父母个体发育的过程中，体细胞也可能存在突变细胞。AD遗传时除要考虑突变细胞的占比，还要考虑功能器官、组织中的分布。NGS可以检测到低丰度的变异，而Sanger测序有可能漏检低丰度的变异。有时从父母的外周血中检测不到突变，还不能排除这样的体细胞突变，也许这个突变只是没有存在于这个胚层中。评论：其实追究这点没有意义。
2）突变细胞系只发生在父/母的生殖腺中，生殖腺是嵌合体，其再发风险与生殖腺中突变发生的早晚有关，与突变细胞的占比有关。一个新生突变，是否是生殖腺嵌合，能够通过生殖腺的活检来确定吗？回答是，不行！父源的倒是可以通过检测精液来确认，但要知道精子的突变是丰富的、低丰度的，NGS才能解决。卵巢就难了，穿刺检测检测不到也不能排除生殖腺嵌合，我曾在讲课中说过，在冲锋中，面对对方的机枪扫射，也不是所有冲锋者都会中枪，子弹有其路径，就如我们的穿刺针有途径一样。评论：这种努力也是徒劳的。
3）减数分裂的偶然事件。这样的再发风险也不是0，而是基因的突变率！
4）患者本身的体细胞突变。需要考虑取材的代表性问题，虽然我们常用外周血，但它是来自一个胚层，而发生疾病的器官可能来自另外的胚层。这里是潜在着漏检的问题，另外即使这个变异不是生殖细胞来源的，再次生育的风险也是基因的突变率。
谁能够将这4种情况分开来？需要吗？我认为不需要。
我的遗传咨询的意见是“终点检测”——检测胎儿！凡检测到明确致病突变的“新生突变”病例，都要进行产前诊断（这符合产前诊断的指征，有先证者，生育史！）。你无法确定这个突变发生的时间段，就不能放松警惕。
不适当地强调要搞清新生突变的来源，会产生误导！双亲检测的阴性结果会让医生尤其是患者父母产生误会，都会认为这是一个“减数分裂”的事件，再次发生就是“中大奖”了。后果是严重的，家庭失去了医学帮助的机会，埋伏了一场医疗纠纷。
2.新生突变的致病性，这是需要注意的。
1）检测到变异，不等于检测到致病基因！特别是具有遗传异质性的疾病谱性疾病。
2）致病性的确定，是一个难题，HGMD和ClinVar都会有水分，所以要当心！我们不可能对每一个错义变异（有时甚至是无义突变）的致病性进行生物学的验证，只能将这些数据库作为我们当前能够采用的依据。引证时最好看看原始报道的文献，做到心里有数。在解答结果时给予说明，结论留有余地。
3）如果临床诊断明确，新生突变在考虑其致病性时增加权重。
4）如果临床诊断明确，新生突变（有时也可以是传递性的变异）可以作为连锁分析的标记。
3.新生突变的确认需要一个严格的过程
1）首先要注意有没有实验操作中的样品错乱。传递不吻合，可能是张冠李戴。
2）需要进行亲子鉴定。
耶鲁大学德琼老师
??首先同意黄老师所有的点，很全面到位，再说说目前来看体细胞嵌合研究对再发危险估计的意义。新技术的出现通常都会对原有知识有一个进一步确认，修正和补充，也就是完善知识体系的过程. 过往被sanger确认为“新发突变”的病例，现在认为有小部分父母是低水平嵌合体。去年ASHG会议上session82:#295（frequency of mosaicism in parents of childrenwith early onset epilepsy）给出了一些数值。这个研究对142个早发癫痫家系使用一种新技术（single molecule molecular inversion probes) ，发现10例病人父母其实是有约0.1-11%的体细胞嵌合，他们的最后结论和2014年另一篇文章一致（Campbell，AJHG, 95:173-182), 未被辨识的父母体细胞嵌合使得我们低估了这些家系的再发危险。目前儿科对常染色体显性遗传的新发突变的再发估计都只给予1%（except for certain disorders which are known tohave a high risk for germinal mosaicism，such as ectrodactyly involving more than onelimb, in which the recurrence risk is 20%). 随着检测敏感度的提高，对体细胞嵌合有更准确的评估后，也会对再发危险经验值做相对应校正。另外，最近一些对先天大脑皮质畸形的研究，也因为技术上对嵌合检测敏感度的提高，发现临床表型正常父母中其实小部分是体细胞嵌合，研究者因此推及脑细胞也可能存在嵌合，进一步通过CT，发现嵌合者大脑皮质也存在过往未被认知的结构改变，这样的观察对我们现有比如incomplete penetrance, variable expressivity 就是一个再完善，让我们不断接近精确的诊断及对再发危险的估计。所以每一个在新技术条件下的观察都会对我们完善知识体系有帮助。我们同时也需要了解现有知识对我们思维可能有的限定，过去我们在错误条件下对染色体最后数目的确定就是一个好的提醒。当然，也应该了解现行条件下的这些对血细胞嵌合的观察依然不会带给我们一个完满的对生殖细胞系嵌合度的精确估计，有家族史检测宝宝现在看就是无法避免的王道。??
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