医典回眸 | 2023年子宫内膜癌诊疗进展年度盘点

百尺竿头又一年，回顾2023，无论是国际会议的承办权、顶级期刊的中国声音抑或是中国研究崭露世界舞台，妇产科领域硕果累累。值此岁末之际，妇产医典特别策划2023年度妇产科学术盘点栏目——医典回眸，与各位妇产科同道回眸学术经典，展望未来发展！本期邀请我国妇产科领域知名专家、首都医科大学附属北京妇产医院吴玉梅教授、何玥副教授就2023年子宫内膜癌诊疗进展进行年度学术盘点。

子宫内膜癌的发病率逐年上升，在北美和欧洲的发病率仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠肿瘤，高居女性生殖系统癌症的首位，而且有年轻化的趋势。在我国，个别发达城市的发病率已经超过子宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第一位，并且近几年其死亡人数较前有增多的趋势。预计到2040年，子宫内膜癌发病率将上升为女性中第三大癌症和第四大癌症死亡原因。晚期/复发患者的存活率在过去40年中没有得到改善，因此，值得我们关注。

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一、子宫内膜癌FIGO新分期

在2023年8月国际妇产科联盟（ FIGO）正式公布的子宫内膜癌新分期中，加入了组织学类型、淋巴脉管间隙浸润状态，对盆腔和腹腔转移以及淋巴结微转移和宏转移等进行了区分，并运用分子分型（比如POLE，P53状态）参与分期。

这一新分期系统能够更加精准地反映子宫内膜癌的预后及指导治疗，尤其是对于早期患者免淋巴结切除、选择性保留卵巢等方面具有重大意义；对于术后辅助治疗也提供了更加精准的指导作用。

我们在临床上应该推广分子分型检测，运用新分期，在真实世界中检验新分期系统对于临床决策的合理性，以进一步完善新分期。  

二、子宫内膜癌免疫治疗进展

GOG209确立了紫杉醇联合卡铂（TC）方案化疗是晚期/复发性子宫内膜癌患者一线标准治疗方案，但OS一般不超过3年。为进一步提升治疗效果，近年来免疫治疗在晚期/复发性子宫内膜癌的治疗中越来越显示出优势。

2023年公布了两项重磅研究成果，推动了子宫体恶性肿瘤NCCN指南的修改。

第一项是NRG GY018研究，帕博利珠单抗vs安慰剂联合TC治疗可测量Ⅲ/ⅣA、ⅣB期或复发性子宫内膜癌的3期临床研究。结果显示：在dMMR队列中，TC+帕博利珠单抗组与TC+安慰剂组对比，中位随访12个月的PFS分别为 74% 和38%（HR，0.30; 95% CI, 0.19 -0.48; P<0.001）;在pMMR队列中，TC+帕博利珠单抗组和TC+安慰剂组对比，中位随访7.9个月，中位PFS分别为13.1个月 和8.7个月（HR，0.54;95% CI, 0.41 to 0.7; P<0.001），可见在晚期/复发性子宫内膜癌dMMR和pMMR人群中均延长了中位PFS ，降低了复发风险。

第二项是GOG 3031/RUBY研究，多塔利单抗vs安慰剂联合化疗治疗晚期/复发性子宫内膜癌的3期研究。结果显示：在dMMR队列中，在随访24 个月时的PFS 分别为61.4%和15.7%（HR，0.28; 95% CI, 0.16 to 0.50; P<0.001）；在总人群中多塔利单抗组的PFS为 36.1%，安慰剂组为18.1%（HR，0.64；95% CI, 0.51 to 0.80; P<0.001），多塔利单抗组的OS为71.3%，安慰剂组为56.0%（HR，0.64；95% CI, 0.46 to 0.87）。可见多塔利单抗联合TC化疗治疗晚期/复发性子宫内膜癌，在 dMMR人群和总人群中能显著延长PFS，且OS有获益趋势。

以上两项3期临床研究数据都充分表明，PD-1抑制剂可以在全人群中PFS获益，其中dMMR患者获益显著。

在NCCN 指南2023年v2中新增了免疫治疗（帕博利珠单抗、多塔利单抗）联合化疗作为一线治疗晚期/复发性子宫内膜癌（I类推荐），标志着子宫内膜癌已进入了免疫治疗时代。

此外，在2023年公布的KEYNOTEN775研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比化疗治疗晚期/复发性子宫内膜癌中pMMR的人群，到目前为止，是第一个证明免疫治疗取得PFS和OS双终点获益的3期临床研究，该研究pMMR组仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比化疗的PFS分别为6.7vs.3.8个月（HR，0.60；95%CI: 0.50-0.72  ），全人群组的PFS分别为7.3vs.3.8个月（HR，0.56；95%CI：0.48-0.66）；pMMR组的OS分别为18.0vs.12.2个月（HR，0.70；95%CI: 0.58-0.83  ）和全人群组的OS分别为18.8vs.11.9个月（HR，0.65；95%CI：0.55-0.77），结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位PFS、中位OS均明显长于化疗组。

2023年 ESMO和ASCO分别公布了多项子宫内膜癌相关的免疫治疗的初步研究结果，如DUO-E作为第一个公布结果的免疫治疗联合PARPi用于子宫内膜癌的3期临床研究；探索阿替利珠单抗联合含铂双药和贝伐珠单抗一线治疗转移性（IVB期）、持续性或复发性子宫内膜癌的3期临床研究（R/MCC）以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期/复发性子宫内膜癌的单臂Ⅱ期临床研究等等。

目前免疫治疗联合各种化疗或靶向治疗或双免等方案在晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究中已经显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的毒性，尚需要进一步等待研究结果。

三、子宫内膜癌抗偶联体药物（Antibody-drug conjugate，ADC）治疗进展

ADC类药物在晚期/复发性子宫内膜癌的后线治疗中也有一些代表性研究。叶酸受体α（FolRα）在卵巢癌中已被证实为抗肿瘤靶点，相较于正常组织，它在子宫内膜癌中也呈现过表达。

Luveltamab Tazevibulin （Luvelta）是一种FolRα靶向ADC，具有哈米特林细胞毒性弹头，采用位点特异性缀合技术和无细胞合成平台设计，可诱导细胞毒性和免疫原性细胞死亡。

在2023 ESMO大会上公布的STRO-002-GM1研究中，Luvelta治疗FolRα表达的子宫内膜癌，在低表达和高表达组均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在有效性方面，FolRα>25%受试者中，PR为29%，疾病控制率（DCR）为86%；FolRα≥1%受试者中，PR为19%，DCR为69%。安全性方面，最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少（53%）、贫血（24%）和关节痛（18%）。因此，Luvelta为晚期/复发性子宫内膜癌患者提供了一种新的靶向治疗选择，STRO-002-GM1研究也为进一步研发药物提供了依据。

四、子宫内膜癌靶向药物治疗进展

德曲妥珠单抗（T-DXd）由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗、基于GGFG四肽序列的可裂解连接子和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd组成。

2023 ASCO大会中DESTINY-PanTumor02研究数据公布，基于生物标志物HER-2表达状态，在子宫内膜浆液性癌队列中纳入了40例多线治疗的患者，结果显示客观缓解率（ORR）达到57.5%，在12周时的DCR高达80%，尤其是HER-2表达3+人群，ORR达到了惊人的84.6%。

T-DXd有望成为实体瘤“异病同治”的先驱践行者，在NCCN指南2023年 v2版中，针对HER-2阳性表达3+或2+以上的晚期/复发性子宫浆液性癌患者，已经将T-DXd作为二线及后线治疗的推荐方案之一。

五、小结

在过去的一年里，子宫内膜癌FIGO新分期的出台，能更好预测子宫内膜癌患者的预后，筛选出预后差的患者并积极治疗，针对拥有特异靶点的患者给予精准靶向治疗。子宫内膜癌治疗方面也取得了显著进步，尤其免疫治疗在晚期/复发性子宫内膜癌中的应用，NRG GY018研究和GOG 3031/RUBY研究修正了NCCN指南，从2023 v2版本开始，将免疫治疗纳入为晚期/复发性子宫内膜癌首选方案；曲妥珠单抗靶向治疗以及种类繁多的ADC药物，在晚期/复发性子宫内膜癌中的治疗价值，也越来越突显并获得临床认可，也为患者的预后带来了新的希望。

专家简介

吴玉梅 教授

· 北京妇产医院主任医师，教授，博士研究生导师

· 国务院政府特贴专家

· 首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科首席专家

· 中华医学会妇科肿瘤学分会委员

· 北京医学会妇科肿瘤学分会副主委

· 北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委

· 北京医学会肿瘤学分会委员

· 中国老年医学学会妇科分会会长

· 发表妇科肿瘤相关SCI论文50余篇，中文核心期刊论文100余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利3项

个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章

专家简介

何玥 副教授

· 北京妇产医院妇瘤科副主任，副主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师

· 中国三级妇产科医院/妇幼保健院联盟妇科肿瘤遗传咨询协作组副组长

· 第十二届北京市青年联合会委员

· 北京医学会妇科肿瘤学会委员

· 中国老年医学会妇科分会青年委员

· 北京医学会外阴阴道疾病学会秘书

· 北京抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员

· 在各类妇科肿瘤领域有较丰富的临床经验并有深入的研究；曾在德国比勒菲尔德基督教医院进修妇产科学；近 5 年主持国家自然科学基金、省部级及局级课题多项

编辑 | 温洁

排版 | 双玖

审核 | June