专家解读 | 2020 v1 NCCN 指南子宫内膜癌更新重点

  NCCN 宫体肿瘤指南经历了2019年的5版频繁更新后，2020年第一版于2020年3月新鲜出炉。纵观2020v1版，对于子宫内膜癌的诊治，最大的变化在于“一个突出”，“两个细化”和“一个变更”：突出了内膜癌分子分型的重要价值；对I期内膜样癌的术后辅助治疗以及未完全分期子宫内膜样癌的处理均基于患者的危险因素给出了细化的分层处理方案；子宫癌肉瘤的首选治疗方案变更为TC方案。

  下面就该版的重要变动，逐一阐述：

内膜样癌和高危类型内膜癌处理方案差异

  尽管NCCN一直将内膜样癌的处理和高危类型内膜癌（浆液性癌，透明细胞癌，未分化、去分化癌，癌肉瘤）的处理分成两个独立的部分进行描述，但2020v1版明确提出，“纯内膜样癌”和“高危类型内膜癌”有不同的处理方案。这是因为，内膜样癌对放疗敏感，术后辅助治疗以放疗为主；而高危类型内膜癌对化疗更敏感，术后辅助治疗以系统治疗为主。

病理和分子分析原则：增加LVSI的定量诊断

  根据对PORTEC1和PORTEC2两个I期子宫内膜癌临床试验病例的回顾性分析（Eur J Cancer. 2015 Sep;51(13):1742-50.），将LVSI按照“三阶梯评分法”分为无LVSI，局部LVSI和广泛LVSI三个情况，发现不同程度的LVSI对患者预后具有显著意义。同时，病理学家们已证实了这种三阶梯评分法的可重复性（Histopathology. 2019 Jul;75(1):128-136.）。基于这些有效证据，NCCN提出了LVSI定量评估的建议。见ENDO-A 1-4 脚注c“病理科医生可能被要求对LVSI进行定量。PORTEC研究临床I期内膜癌病理，广泛LVSI是盆腔局部复发、远处转移和总生存率的独立预后因素。Bosse等使用了以前曾描述的3-阶梯评分系统，包括：无LVSI，轻度（肿瘤周围局部LVSI）或广泛（肿瘤周围可见弥漫或多灶性LVSI）。注意轻度LVSI可能累及一条以上血管。一个包括6位病理学家的团队证实了使用三阶梯系统进行LVSI的充分的可重复性。” 需要说明的是，指南并还未将LVSI定量评估用于指导术后辅助治疗方式的选择。

病理和分子分析原则：突出分子分型的价值

  这部分是本版最重要的改动。NCCN第一次提出了病理联合分子分型进行诊断的概念。基于TCGA四个分子分型，结合病理分类，将内膜癌分为“子宫内膜样癌POLE”，“子宫内膜样癌MSI-H”，“子宫内膜样癌CNL”和“浆液性癌，内膜样癌CNH” 四类。注意前三类均为内膜样癌，只有第四类CNH组包括除内膜样癌之外的其他高级别内膜癌。这一新的分类方法将为今后对内膜癌的预后判断及辅助治疗提供重要的指导。但是必须指出的是，分子分型联合病理诊断还只迈出了一小步，还需要更多的对不同分子分型肿瘤的生物学行为认知，才能逐步建立完善准确的辅助治疗及预后判断体系。

  分子分析原则中还增加了“考虑对转移性或复发性内膜癌进行NTRK基因融合检测”的内容。NTRK （neurotrophin receptor tyrosine kinase genes ）编码一组络氨酸激酶。NTRK1, NTRK2, 或 NTRK3分别编码 TRKA, TRKB, 和TRKC，统称TRK。许多存在NTRK基因融合的肿瘤对 TRK 抑制剂敏感，与肿瘤组织学类型无关。采用第一代TRK抑制剂（larotrectinib 或 entrectinib）治疗NTRK融合-阳性肿瘤 的反应率>75%, 且与组织学类型无关（Nat Rev Clin Oncol. 2018 December ; 15(12): 731–747.）。这些令人振奋的发现促使NCCN指南将NTRK基因融合检测纳入晚期或复发性内膜癌的分子分析内容。

系统治疗原则：癌肉瘤一线化疗方案变更

  指南中将卡铂/紫杉醇作为癌肉瘤的首选系统治疗方案（1类证据）。这是由于GOG261临床试验的结果。该研究比较了紫杉醇/卡铂（PC，一天化疗方案）和经典的紫杉醇/异环磷酰胺（PI，3天化疗方案）对未经化疗的I-IV期顽固性或复发性子宫/输卵管/腹膜/卵巢癌肉瘤患者OS，PFS的影响。结果显示对子宫癌肉瘤队列， PC和PI方案组患者中位生存时间分别为37m和29m (P<0.01)；PFS分别为16.3m和11.7m (P<0.001)。PC方案并不差于PI方案，PC方案的PFS获益更优，两个方案具有相似的可预测毒性与生活质量，并且PC方案似乎更便宜，并且不太需要使用昂贵的生长因子。

    NTRK融合基因靶向治疗的意义如前所述。

初始/复发治疗：

消融治疗用于局限性远处转移病例

  立体定位消融放疗临床试验（Lancet. 2019 May 18;393(10185):2051-2058）Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET)）显示：对于原发肿瘤得到控制，转移灶1-5个的病例，在手术后3个月内实施立体定位消融放疗（Stereotactic ablative radiotherapy，SBRT），与单纯姑息治疗的病例相比，中位生存时间延长，分别为41个月（观察期间未达研究终点）和28个月（HR 0.57， 95% CI0.3-1.10，P=0.09）。

术后辅助治疗：

I期病例术后辅助治疗方案细化

  新版指南根据患者是否存在LVSI，年龄>60岁，肌层浸润及病理分级（G2或G3）细化了术后辅助治疗方案。总体而言，除了内膜样癌G1,2，Ia期，不具任何高危因素者观察外，其他都根据具有某个或某些高危因素的肿瘤复发转移主要特征进行预防性放疗：即阴道顶复发为主要表现的，进行阴道近距离放疗；盆腔复发为主的，进行EBRT；考虑具有远处转移风险的，加用系统治疗。此处需强调的是，G3合并深肌层浸润属于更高危因素，需考虑系统治疗。另外，我们也要注意到，这里的辅助治疗方案选择，还没有把LVSI的定量分析考虑进去，在后续的版本中应该会有更新。

术后辅助治疗：

合并II期或III-IV期内膜样癌术后辅助治疗

  由于子宫内膜样癌宫颈累及是盆腹腔淋巴结转移的高危因素，因此对II期内膜样癌术后辅助治疗首选EBRT是合理的选择。本次更新将原来的G1-2的处理和G3的处理进行了合并。但是，指南也指出“对低级别病变同时手术分期无异常发现或微小浸润病例阴道近距离放疗也是选择之一。已行广泛全子宫切除且切缘阴性者也可选择观察”。换言之，仍需要根据病人的具体危险因素决定术后辅助治疗方案。

  对于III-IV期内膜样癌术后辅助治疗，指南同样将III-IVA期和IVB期的处理进行了合并，均以系统治疗为首选辅助治疗方案。这是基于GOG122，PORTEC-3和GOG258临床试验，三项临床试验均显示系统治疗可使III期及以上患者生存获益。

不全分期手术的处理：个体化分层处理

  对不全分期手术患者，根据患者危险因素（年龄>60岁，G3，深肌层浸润，以及LVSI）进行分层处理。需要强调的是，对于小于60岁低危患者，或内膜样癌G3局限于内膜层不伴其他危险因素的患者，术后不需影像学检查，单纯随访即可。对于合并LVSI的所有患者或同时存在深肌层浸润和G3的高危患者，需进行手术再分期或根据影像学检查结果选择手术再分期或进行辅助治疗。

高危类型内膜癌术后辅助治疗：

系统治疗联合阴道近距离放疗作为首选

  高危类型内膜癌完全分期术后IA期患者术后辅助治疗方式首选系统治疗加阴道近距离放疗。

内膜癌保育治疗：增加体重管理

  子宫内膜癌保留生育功能治疗除孕激素治疗以外，增加了“控制体重/生活方式调整咨询”。这是由于大量临床研究证据显示，肥胖是导致内膜癌保育治疗预后不良的独立预后因素。因此，指南建议参照“健康生活方式（HL-1）和NCCN存活者指南营养和体重管理（SNWM-1）”对患者进行体重和生活方式管理。

  需要说明的是NCCN 宫体肿瘤2020V1版的讨论部分仍为2019 v5版本的内容，显示discussion in progress的水印。前述诊疗方案更改的具体原因并未在讨论部分呈现。因此本文对NCCN指南更新的解释可能有存在各种不足或理解不当，敬请指正！

 我们也期待指南讨论部分的更新能使我们对更新内容有更好的理解，更期待更多高质量临床研究为子宫内膜癌的临床诊疗提供有效证据，让更多患者获益。