“恶性黑色素瘤”曾经等于绝望，但现在，一切已经不同了3

黑色素瘤靶向药

维罗非尼

黑色素瘤则有个很好的靶点——突变的BRAF基因。欧美黑色素瘤患者约有一半以上具有BRAF V600E突变，中国患者有突变的比例低一些，但也在四分之一左右。这个基因制造的蛋白质具有调控细胞生长的功能，正常的基因只在需要生长的时候激活，完成之后就关闭，而突变的基因造出的蛋白质则会让细胞总是处于准备生长的状态。针对BRAF V600突变的靶向药维罗非尼（Vemurafenib，商品名Zelboraf）就是用于关闭这个基因，从而帮细胞踩刹车，遏制肿瘤生长。

早期临床试验显示，用维罗非尼的患者有80%出现了完全或者部分缓解，效果最长持续一年半！而靶向药出现之前，FDA批准的唯一治疗晚期黑色素瘤化疗药物达卡巴嗪的有效率仅仅是7%~12%！2011年在600多名患者中进行的3期临床试验结果显示，维罗非尼组患者的整体生存期中位数达到13.6个月，无进展生存期是5.3个月，而对照化疗组的整体生存期中位数是9.7个月，无进展生存期仅仅只有1.6个月！维罗非尼组患者的肿瘤出现了明显的缩小，接近一半（48%）出现了客观缓解；而化疗组只有少数患者的肿瘤缩小，客观缓解率只有5%。与接受标准一线药物的患者相比，用维罗非尼的患者死亡风险降低了63%。

维罗非尼于2011年在美国获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，而在2017年夏季也获批进入中国市场，用于治疗具有BRAF V600E突变的、无法手术切除的或转移性的黑色素瘤，比原计划提前了两年！而且，维罗非尼还有潜力治疗其他具有BRAF V600E突变的癌症，比如埃德海姆⁃切斯特病（Erdheim-Chester disease）这种极罕见的白血病。

2011年《临床肿瘤学杂志》上刊登的一张患者用维罗非尼前后的照片抵得上千言万语。

但维罗非尼也有局限性：首先，患者要有BRAF V600突变（主要是V600E），该药才有用武之地；其次，单用一个靶向药，对多突变疾病的效果不佳；还有最闹心的，是靶向药用药一段时间后会出现耐药性，对控制肿瘤复发的效果不佳（见上图）。

造成耐药性的原因，有理论认为，是因为肿瘤的异质性。同一个肿瘤可能包含不同突变，靶向药对某种突变的效果太好，把依靠这一突变的癌细胞都杀死了，剩下不含这种突变的癌细胞获得喘息机会和生存优势，等它们成长起来，靶向药就不能奈它何。为了解决这些问题，研究者在开发针对皮肤癌其他驱动基因（比如MEK，C-KIT等）的药物，如果采用多种药物联用的疗法，让癌细胞多面受敌，可能有潜力改善这些问题。

靶向药的问世，对有相应突变的患者来说是好消息，不过还有一半患者并没有可以靶向的突变。但他们也没有等太久，就等到了新一代免疫疗法的面世。