在哺乳动物发育的一个谜题中，早期女性胚胎中的每个细胞都会关闭X染色体的两个副本中的一个，只留下一个功能正常。多年来，X染色体失活背后的机制一直不清楚，但加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的科学家们现在在理解这一过程方面迈出了重要的一步。
他们的发现基于对老鼠干细胞的研究，颠覆了之前关于X失活是如何在女性胚胎中启动的假设，并可能导致治疗一些遗传疾病的新方法，以及更好地理解其他染色体上的基因是如何沉默的。 生物化学教授、发表在《细胞》(Cell)杂志上的这篇论文的资深作者凯瑟琳·普拉斯(Kathrin Plath)说:“X的失活是发育过程中最基本、最重要的过程之一，我认为这项研究为最终理解这一过程奠定了基础。”
由于女性细胞有两条X染色体，而男性细胞只有一条X染色体和一条Y染色体，失活过程阻止了女性细胞获得双倍剂量的X相关蛋白。在一些女性细胞中，从母亲那里遗传来的X基因被沉默了，而在另一些细胞中，从父亲那里遗传来的X基因以一种看似随机的方式被关闭了。 近三十年来，科学家们已经知道，在胚胎发育的早期，X染色体失活需要一种名为Xist的RNA分子。他们还知道有数百种其他蛋白质与Xist相互作用。但在缺乏明确证据的情况下，该领域的大多数人都错误地假设，许多Xist的副本覆盖在目标X染色体上，或不断在X染色体上的位置之间移动，直接与染色体上1000多个基因中的每一个相互作用，从而导致它们的沉默。
在这项新研究中，普拉斯和她的同事用荧光标记单个分子，并用超分辨率显微镜观察它们在染色体上的精确位置。当X染色体在雌性小鼠的胚胎干细胞中失活时，研究小组能够观察Xist和数十种相互作用的蛋白质的运动。他们发现，对Xist位于染色体上的50个点，总共有100个Xist分子。
这篇论文的第一作者、加州大学洛杉矶分校的项目助理科学家尤兰达·马卡基说:“Xist在仅仅50个地点就成功地使1000个基因沉默，这让我们感到有点震惊。” 马卡基和普拉斯表示，这些“存在”基因对并不是直接与染色体上的每个基因相互作用，而是充当枢纽，或蛋白质磁铁，将数千个蛋白质吸引到染色体上的它们的点上。然后，特殊的蛋白质把染色体拉成紧密的形状，这样每一部分都在这50个蛋白质云的附近。从那里，这些复合物中的基因沉默蛋白结合到每个基因上，将其关闭。
普拉斯说:“这里的关键观点是，Xist RNA并不是直接作用于X染色体，而是一种结构分子，使蛋白质完成它们的工作。” 研究小组还发现了一种名为Polycomb组蛋白质的蛋白质，这种蛋白质负责将X染色体扭曲成必要的形状。研究人员发现，如果没有Polycomb蛋白质，只有靠近50个Xist位点之一的X染色体部分会失活。 这一发现可能有助于解释与Xist类似的分子，即长链非编码rna (lncrna)，是如何与X染色体以外的基因相互作用的。许多lncrna在细胞中只以非常低的数量存在，这使得科学家们对它们的功能感到困惑。
普拉斯说:“现在我们知道，要使整个染色体沉默，你只需要100个存在分子，所以很容易看到，几个分子如何就足以建立起基因调控的小隔间。” 她说，这些观察结果也可能指向治疗疾病的新方法。例如，沉默的X染色体的重新激活可以作为治疗女性X染色体相关疾病的一种策略，如雷特综合症。了解沉默是如何发生的，为了解在需要时如何逆转分化细胞的过程打开了一扇门。
More information: Yolanda Markaki et al, Xist nucleates local protein gradients to propagate silencing across the X chromosome, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.022
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